艾灸聯(lián)合恩替卡韋治療脾腎陽虛型慢性乙型肝炎臨床研究

劉三海，朱小區(qū)，金若玨，陳靚，葉小丹，胡倩倩

溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州 325000

慢性乙型肝炎（CHB）是指乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)復(fù)制引發(fā)的一種疾病，表現(xiàn)為肝臟代謝功能紊亂，病程持續(xù)時間長，容易發(fā)展成肝纖維化和肝硬化，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致肝功能衰竭或肝癌，致死率較高[1]。因此延緩病情進(jìn)展，改善肝功能并提高免疫功能等尤為重要。西醫(yī)治療CHB 的目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維組織增生，延緩肝纖維化進(jìn)展，減少并發(fā)癥發(fā)生。目前主要是應(yīng)用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療，其中恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV 多聚酶具有抑制作用，可阻礙HBV 復(fù)制，治療效果顯著，且是現(xiàn)有核苷（酸）類似物中耐藥率較低的一種藥物[2-3]。CHB 歸屬于中醫(yī)學(xué)脅痛、黃疸、臌脹等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的主要病機(jī)為肝、脾、腎功能失調(diào)，導(dǎo)致瘀血、水飲互結(jié)，病之初起，責(zé)之肝、脾，日久則累及腎，腎精衰竭，進(jìn)一步加重脾陽虧虛，導(dǎo)致脾腎陽虛。研究顯示，艾灸在病毒性肝炎的治療中，可以協(xié)同西藥發(fā)揮更好的效果，在疾病防治、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等方面均有積極作用[4-5]。本研究觀察艾灸聯(lián)合恩替卡韋治療脾腎陽虛型CHB 的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]制定。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）＞2×104IU/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和（或）纖維化。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018 年版）》[7]辨為脾腎陽虛證。主癥：畏寒肢冷，腰膝酸軟，食欲不振，倦怠乏力；次癥：面色不華，腰膝、少腹冷痛，完谷不化，小便清長或尿頻，腹脹便溏；舌脈象：舌暗淡、邊有齒痕、苔白滑，脈沉細(xì)無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18 歲；肝功能損害分度為中度[7]；參與研究前1 個月內(nèi)未服用過其他本病相關(guān)藥物；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)對本研究所用藥物過敏；妊娠期及哺乳期婦女；伴自身免疫缺陷疾病或其他重癥疾病者；有盲、聾、啞、智力障礙等；合并有心、肺、腎等臟器疾病者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)未按要求用藥或擅自服用其他藥物者；治療過程中病情加重者；治療過程中罹患其他惡性疾病者；主動退出研究者。

1.6 一般資料選取2021 年1—10 月在溫州市中醫(yī)院治療的90 例脾腎陽虛型CHB 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各45 例，治療組4 例因主動退出研究而剔除，最終納入41 例。對照組男28 例，女17 例；年齡39～76 歲，平均（57.67±11.44）歲；病程2～11 年，平均（5.62±2.44）年；體質(zhì)量51～90 kg，平均（71.36±12.02）kg。治療組男26 例，女15 例；年齡40～74 歲，平均（58.66±10.69）歲；病程2～12 年，平均（5.78±3.03）年；體質(zhì)量52～87 kg，平均（69.76±11.11）kg。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)溫州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（WTCM-H-2016014）。

2 治療方法

2.1 對照組給予恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100018，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療。每次0.5 mg，每天1 次，服藥前后至少禁食2 h。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾灸治療。選穴：足三里（雙）、神闕、肝俞（雙）、脾俞（雙）、腎俞（雙）。患者取仰臥位，暴露神闕穴，采用75%乙醇消毒穴位周圍皮膚，點(diǎn)燃清艾條（規(guī)格：1.8 cm×20 cm），放置于距離患者皮膚約5 cm 處，治療15 min；再以清艾條灸足三里穴，操作如前。隨后患者取俯臥位，暴露雙側(cè)肝俞、脾俞、腎俞穴，醫(yī)者手持點(diǎn)燃的清艾條，在上述穴位間緩慢移動，距離皮膚約5 cm，治療15 min，每天1 次，每周4 次。

2 組均治療3 個月，隨訪6 個月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。主癥畏寒肢冷、腰膝酸軟、食欲不振、倦怠乏力依據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3 分，分值越高表示癥狀越重[8]。③肝功能指標(biāo)。抽取空腹外周靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測2 組治療前后ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）水平。④T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)。抽取空腹外周靜脈血，采用NovoCyte D2060R 型流式細(xì)胞儀（美國安捷倫科技有限公司）檢測2 組治療前后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。治療期間，記錄2 組頭暈頭痛、惡心嘔吐、失眠及皮膚紅疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療3 個月后隨訪6 個月，參考文獻(xiàn)[8]評定療效。顯效：癥狀消失，肝脾恢復(fù)正常，無壓痛或叩擊痛，肝功能恢復(fù)正常，HBV-DNA、HBsAg 均轉(zhuǎn)陰，以上各項指標(biāo)穩(wěn)定6 個月以上；有效：癥狀明顯減輕，肝脾腫大穩(wěn)定，無明顯壓痛及叩擊痛，肝功能恢復(fù)正常或異常值下降＞50%，HBVDNA、HBsAg 有1 項轉(zhuǎn)陰，以上各項指標(biāo)穩(wěn)定3～6 個月；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，治療組臨床療效總有效率97.56%，高于對照組82.22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組畏寒肢冷、腰膝酸軟、食欲不振、倦怠乏力積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述4 項中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），治療組上述4 項中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組ALT、AST、TBil 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組ALT、AST、TBil 水平均較治療前降低（P＜0.05），治療組ALT、AST、TBil 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.5 2 組治療前后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值比較見表4。治療前，2 組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值均較治療前升高（P＜0.05），治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值均高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值比較（±s）

表4 2 組治療前后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

?

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，對照組發(fā)生頭暈頭痛、惡心嘔吐各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率8.89%（4/45），治療組發(fā)生失眠3 例、皮膚紅疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.76%（4/41）。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.019，P=0.890＞0.05）。上述不良反應(yīng)均未經(jīng)特殊處理即消失。

5 討論

HBV 感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其不直接殺傷肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要發(fā)病機(jī)制?；颊吒腥綡BV 后，機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)異常，造成肝臟彌漫性損害，炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)，最終發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞性肝癌（HCC）[9]。目前西醫(yī)對于CHB 多進(jìn)行抗病毒治療，如恩替卡韋是2’-脫氧鳥嘌呤核苷的碳環(huán)類似物，可在3 個不同的環(huán)節(jié)抑制HBV 復(fù)制，但恩替卡韋不能徹底消除肝細(xì)胞內(nèi)的HBV，難以根治HBV 感染[10]。

CHB 歸屬于中醫(yī)學(xué)脅痛、黃疸、臌脹等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，HBV 與疫癘之氣的特征具有相似性，均無明確的風(fēng)、寒、暑、濕等屬性，疫癘之氣伏于體內(nèi)是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，正氣不足是本病的發(fā)病內(nèi)因。疫毒侵襲日久可導(dǎo)致正氣虛衰、氣血失衡，形成邪盛正虛之勢。CHB 病程較長，脾腎陽虛型CHB多因疾病初期失治、誤治，遷延難愈，病之初起位于肝、脾，隨病情進(jìn)展，累及腎。治療當(dāng)以補(bǔ)脾助陽為基本原則。對于CHB 患者而言，治療時在改善臨床癥狀的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡量避免加重肝臟負(fù)擔(dān)。故艾灸與西藥聯(lián)用可協(xié)同發(fā)揮兩者優(yōu)勢，取得更佳的治療效果。足三里是人體的重要保健穴位，《古法新解會元針灸學(xué)》曰：“此穴治病萬端，有白術(shù)之強(qiáng)，有桂附之熱，有參茸之功，有硝黃之力?！卑拇搜山∑⑽?，充實(shí)后天之本，增強(qiáng)氣血生化之源。神闕被稱為“先天之本源，生命之根蒂”，內(nèi)通五臟六腑，為元?dú)鈿w藏之根，具有回陽固脫、溫腎助陽等功效。經(jīng)脈所過，主治所及。本病病位涉及肝、脾、腎，故取肝俞、脾俞、腎俞進(jìn)行治療，可起到調(diào)節(jié)相應(yīng)臟腑之功效，臟腑調(diào)則氣血和，機(jī)體正氣足，可祛邪外出。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，陽虛則寒，脾腎陽虛則對機(jī)體的溫煦作用減弱，艾灸的溫?zé)嶙饔每伸畛埃c穴位配合使用，共奏溫腎、健脾、助陽之效。有研究顯示，艾灸可通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功效，可增加機(jī)體抗病能力[11]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組中醫(yī)證候積分低于對照組。說明艾灸聯(lián)合恩替卡韋治療可以有效改善CHB 患者的脾腎陽虛證候。ALT、AST、TBil是肝功能損傷的有效反映指標(biāo)，病毒性肝病患者上述指標(biāo)水平均明顯高于健康人群[12]。治療后，治療組ALT、AST、TBil 水平均低于對照組。表示艾灸聯(lián)合恩替卡韋治療能有效改善脾腎陽虛型CHB 患者的肝功能。CD3+能夠?qū)⒖乖畔鬟f到細(xì)胞內(nèi)，激活免疫；CD4+具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖及分化，在清除病毒的免疫應(yīng)答中發(fā)揮中心作用，隨肝功能損害的加重，CD3+、CD4+呈現(xiàn)下降趨勢；CD4+/CD8+值是反映免疫功能的重要指標(biāo)，該比值失衡代表出現(xiàn)免疫紊亂[13-14]。治療后，治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+值均高于對照組。提示艾灸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 可有效改善患者的免疫功能。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明本研究所用的中西醫(yī)結(jié)合療法治療CHB 安全性好。

綜上所述，艾灸聯(lián)合恩替卡韋治療脾腎陽虛型CHB 臨床療效較好，可有效改善患者的臨床癥狀和肝功能，調(diào)節(jié)免疫功能，安全性好，值得臨床推廣和應(yīng)用。