參芪麥味地黃湯聯(lián)合胰島素治療妊娠期糖尿病臨床研究

徐澤霞，劉會玲，丁曉蘭

1. 新鄭華信民生醫(yī)院，河南 新鄭 451100；2. 濱州市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濱州 256600

妊娠期糖尿?。℅DM）由妊娠期發(fā)生糖代謝異常引發(fā)，其可增加流產(chǎn)、胎兒畸形、巨大兒等發(fā)生風(fēng)險，對母嬰均有較大危害，需積極干預(yù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療GDM 以胰島素結(jié)合飲食管理、運動指導(dǎo)為主，但目前對胰島素的應(yīng)用仍未達成共識，且部分患者對飲食、運動干預(yù)的依從性較差，往往不能收到滿意的效果[1]。GDM 歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴范疇，中醫(yī)學(xué)認為，妊娠期母體環(huán)境變化，素體稟賦不足、陰血下注沖任宮胞，而致陰血虧虛，胎體生長則氣陰兩虛虧損更甚，燥熱內(nèi)生；孕后易怒、多思、多愁，而致肝氣郁結(jié)，郁久化火，蘊熱生瘀；孕婦長期過食肥甘，脾胃運化失司，內(nèi)蘊燥熱，消谷耗液，陰液虧虛，而生消渴[2]。脾失健運、氣陰兩虛為GDM 發(fā)病的主要原因，治療需兼顧調(diào)補氣陰、健脾助運。參芪麥味地黃湯化裁自《雜病源流犀燭》中的參芪地黃湯，具有益氣養(yǎng)陰、健脾滋腎等功效，目前在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療中有所應(yīng)用，其安全性、有效性得到認可。有研究顯示，其用于GDM 的輔助治療，可提升療效，且安全性高[3]。本研究觀察參芪麥味地黃湯聯(lián)合胰島素治療GDM 氣陰兩虛證的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考文獻[4]制定。在妊娠24～28 周及28 周以后首次就診時，囑患者禁水、禁食8～12 h，抽取清晨空腹靜脈血檢測空腹血糖（FBG），后接受75 g 葡萄糖耐量試驗（OGTT）。FBG、餐后1 h血糖（P1hBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）的正常值上限依次為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L。若任意1 項血糖值≥正常值即可確診為GDM。

1.2 辨證標準參考文獻[5]中糖尿病氣陰兩虛證辨證。主癥：口燥咽干，倦怠乏力；次癥：多食易饑，氣短懶言，口渴喜飲，五心煩熱，心悸，失眠，溲赤，便秘；舌脈象：舌淡紅、苔薄或花剝，脈細弦或細數(shù)無力。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；年齡22～35 歲；單胎妊娠；孕前無糖尿病史；經(jīng)飲食及運動管理，妊娠血糖無法達到相應(yīng)標準，需加用胰島素或口服降糖藥物進一步控制血糖；簽署知情同意書。

1.4 排除標準存在不良孕產(chǎn)史；存在其他類型妊娠期合并癥；合并甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；存在子宮器質(zhì)性病變。

1.5 一般資料選取2019 年6 月—2021 年6 月在新鄭華信民生醫(yī)院治療的98 例GDM 氣陰兩虛證患者，以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各49 例。觀察組年齡23～34 歲，平均（28.19±2.46）歲；孕周24～31 周，平均（27.39±1.35）周；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22～26，平均24.17±1.06；孕次：1 次36 例，＞1 次13 例。對照組年齡24～34 歲，平均（27.92±2.37）歲；孕周24～30 周，平均（27.20±1.57）周；BMI 22～26，平均24.08±1.13；孕次：1 次33 例，＞1 次16 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組均參考文獻[4]給予飲食、運動指導(dǎo)。有針對性地制訂食譜，保證飲食中碳水化合物占攝入總能量的50%～60%，蛋白質(zhì)占攝入總能量的15%～20%，脂肪占攝入總能量的25%～30%。進餐需遵循少量多餐的原則，每天能量攝入量參照妊娠前BMI制訂，妊娠期體質(zhì)量增長值低于標準時，適當(dāng)增加能量攝入，反之則減少能量攝入。每周步行3～4 次，時間可從10 min 逐步延長至30 min，步行過程中可穿插必要的間歇。

2.1 對照組予以西藥降糖治療。于三餐前30 min予以地特胰島素注射液［諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準字S20217003，規(guī)格3 mL∶300 IU］皮下注射。睡前注射門冬胰島素注射液（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準字S20210028，規(guī)格3 mL∶300 IU）。每天胰島素注射劑量為0.3～0.8 IU/kg，其中地特胰島素注射液占30%～50%，注射劑量隨血糖控制情況進行調(diào)整，每次調(diào)整以增減2～4 IU 或不超過胰島素每天用量的20%為宜，直至達到血糖控制目標。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以參芪麥味地黃湯治療。處方：黃芪20 g，太子參、麥冬各15 g，山藥、茯苓、五味子各12 g，牡丹皮、熟地黃、澤瀉、山萸肉、炙甘草各10 g。隨癥加減：口渴多飲甚者加知母10 g，生石膏8 g；尿多者加桑螵蛸5 g。每天1 劑，水煎取汁300 mL，早晚各溫服1 次，每次150 mL。

2 組均治療4 周，隨訪至胎兒娩出后1 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②糖代謝指標。治療前后以葡萄糖氧化法檢測2 組FBG、P2hBG 水平，以高效液相層析法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。③脂肪因子。治療前后采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）檢測血清瘦素（LP）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、脂聯(lián)素（ADPN）、網(wǎng)膜素-1（Omentin-1）水平。④炎癥指標。治療前后采用ELISA 檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平。⑤妊娠結(jié)局。胎兒娩出后1 周，統(tǒng)計2 組產(chǎn)婦和新生兒的不良結(jié)局。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料滿足正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，方差齊性的數(shù)據(jù)組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準治療4 周后，參考文獻[5]中糖尿病的療效標準制定。對中醫(yī)證候進行計分，按照癥狀無、輕度、中度、重度，主癥口燥咽干、倦怠乏力分別計0、2、4、6 分，次癥多食易饑、氣短懶言等分別計0、1、2、3 分。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分）/治療前中醫(yī)證候總積分×100%。顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)30%～69%；無效：療效指數(shù)＜30%。

4.2 2 組中醫(yī)證候療效比較見表1。治療后，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率83.67%，高于對照組63.27%（P＜0.05）。

表1 2 組中醫(yī)證候療效比較例

4.3 2 組治療前后糖代謝指標比較見表2。治療前，2 組FBG、P2hBG、HbA1c 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組FBG、P2hBG、HbA1c 水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組FBG、P2hBG、HbA1c 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后糖代謝指標比較（±s）

表2 2 組治療前后糖代謝指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后血清LP、 RBP4、 ADPN、Omentin-1 水平比較見表3。治療前，2 組血清LP、RBP4、ADPN、Omentin-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清LP、RBP4水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組血清LP、RBP4 水平均低于對照組（P＜0.05）；2 組血清ADPN、Omentin-1 水平均較治療前升高（P＜0.05），觀察組血清ADPN、Omentin-1 水平均高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清LP、RBP4、ADPN、Omentin-1 水平比較（±s）

表3 2 組治療前后血清LP、RBP4、ADPN、Omentin-1 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較見表4。治療前，2 組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較（±s）

表4 2 組治療前后血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.6 2 組產(chǎn)婦不良結(jié)局比較見表5。觀察組產(chǎn)婦不良結(jié)局總發(fā)生率8.16%，與對照組14.29%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組產(chǎn)婦不良結(jié)局比較例

4.7 2 組新生兒不良結(jié)局比較見表6。觀察組新生兒不良結(jié)局總發(fā)生率6.12%，低于對照組26.53%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2 組新生兒不良結(jié)局比較例

5 討論

GDM 的發(fā)生與妊娠期孕婦飲食、運動、自身胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)等多重因素有關(guān)。GDM 不但可影響患者的糖脂代謝，而且可增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，威脅母嬰健康，故及時予以有效的治療極為必要。臨床針對GDM 的治療以飲食、運動調(diào)節(jié)為首要方法，若其降糖效果不明顯，則采取藥物治療，而普通降糖藥物可能造成母體不良反應(yīng)加劇，或經(jīng)胎盤影響胎兒生長發(fā)育，故臨床優(yōu)先采用胰島素注射進行治療[6]。長效、短效胰島素共同應(yīng)用有較為穩(wěn)定的降糖效果，其中門冬胰島素不論生物活性還是分子結(jié)構(gòu)均與人體胰島素接近，且注射后15 min 左右即可起效，安全性高；地特胰島素適用于治療GDM，藥效平緩且持續(xù)時間長，兩者聯(lián)用效果明顯[7]。控制血糖可改善GDM 病情，但GDM 孕婦胎盤分泌胰島素拮抗激素，可能會降低相關(guān)靶組織對胰島素的敏感度，進而降低對葡萄糖的利用率，故除控制血糖外，還需注意改善孕婦胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[8-9]。

GDM 歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴范疇。中醫(yī)學(xué)認為，消渴有脾陰不足的特點。孕婦具有陽氣偏亢、陰血不足的體質(zhì)特征，妊娠期處于臟氣本虛、因妊重虛的狀態(tài)，加之孕后易多愁善感、多進食滋補厚膩之品，終致機體陰液虧虛、燥熱偏盛，引發(fā)消渴。GDM 以陰虛為主，可見氣陰兩虛、腎陰虛、腎氣虛諸證，故治療需重視益氣養(yǎng)陰。孕期過食肥甘，傷及脾胃，致運化失司，故治療時需兼顧健脾助運。參芪麥味地黃湯多用于脾腎不足、氣陰兩虛證的治療。方中太子參潤肺生津，黃芪補氣升陽，熟地黃滋陰補血，黃芪、太子參配伍可大補元氣、健脾益肺，黃芪、熟地黃配伍可益氣養(yǎng)陰。澤瀉利水滲濕、化濁降脂，可減熟地黃之滋膩。山藥健脾益肺、固腎益精；茯苓健脾寧心、利水滲濕，可助山藥之健運，與澤瀉配伍可共瀉腎濁。山萸肉補益肝腎、收斂固澀。牡丹皮清熱涼血，可減山萸肉之溫澀。全方合用，共奏補益脾腎、滋陰益氣之效。氣陰兩虛型GDM 患者陰液虧虛、燥熱偏盛，心悸、失眠等癥更甚。本研究在原方基礎(chǔ)上，增加麥冬養(yǎng)陰生津、清心除煩，加五味子益氣生津、補腎寧心，加炙甘草補脾益氣、調(diào)和諸藥。針對口渴多飲甚者，加知母、生石膏，以除煩止渴、清熱瀉火；尿多者加桑螵蛸，以固精縮尿、補腎助陽。

藥理學(xué)研究顯示：黃芪多糖具有調(diào)節(jié)免疫功能及物質(zhì)代謝的作用，可抑制氧自由基，發(fā)揮一定的降糖作用[10]；太子參中的多糖、皂苷成分具有降糖、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等作用，還可調(diào)節(jié)機體微循環(huán)狀態(tài)[11]；麥冬多糖能改善胰島素敏感性、降低血糖，還可調(diào)節(jié)免疫功能[12]；熟地黃中多種有效成分如地黃寡糖、糖苷D 等均有降糖作用[13]；山藥富含多糖類、皂苷類活性成分，具有調(diào)節(jié)免疫、降血糖、降血脂等功效[14]；五味子具有一定的抗自由基作用，五味子多糖能調(diào)節(jié)糖脂代謝、降壓[15]；牡丹皮可抗炎、利尿、降血壓、降血糖[16]；山萸肉中的環(huán)烯醚萜苷、有機酸類等可抗炎、調(diào)節(jié)免疫，并調(diào)節(jié)血脂代謝[17]；澤瀉水提物、醇提物有利尿、降脂作用[18]；茯苓能增強免疫功能，茯苓多糖還具有抗脂質(zhì)過氧化、降血糖作用[19]；炙甘草含有甘草黃酮、甘草酸等成分，可抗炎、調(diào)脂、調(diào)節(jié)免疫[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率高于對照組，F(xiàn)BG、P2hBG、HbA1c 水平均低于對照組。提示參芪麥味地黃湯聯(lián)合胰島素治療GDM 氣陰兩虛證療效顯著，可有效改善血糖。妊娠期間，母體胎盤組織可分泌一定量的炎癥因子，而GDM 患者因機體代謝異常，炎癥反應(yīng)較正常妊娠婦女更明顯[21]。TNF-α 可經(jīng)胎盤分泌，并通過結(jié)合腫瘤壞死因子受體2（TNFR-2），使機體胰島素抵抗增強[22]；hs-CRP 水平可于妊娠12 周左右上升，在GDM 患者血清中，其表達水平更高[23]；IL-6 可參與機體炎癥反應(yīng)，其水平升高可加重妊娠期胰島素抵抗[24]。在GDM 患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)形成過程中，脂肪因子發(fā)揮重要作用，如ADPN 可通過復(fù)雜的抗炎機制及代謝調(diào)節(jié)作用改善胰島素抵抗，Omentin-1可促進胰島素分泌，改善糖脂代謝[25]；LP、RBP4 水平升高可刺激糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗形成[26-27]。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、炎癥反應(yīng)加劇、糖脂代謝紊亂等因素均可增加GDM 不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險。治療后，觀察組血清LP、RBP4、TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均低于對照組，血清ADPN、Omentin-1 水平均高于對照組。提示本研究所用療法治療GDM 氣陰兩虛證有助于調(diào)控患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及改善其胰島素抵抗。觀察組新生兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于對照組。提示參芪麥味地黃湯治療GDM 氣陰兩虛證可在一定程度上改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，參芪麥味地黃湯聯(lián)合胰島素治療GDM 氣陰兩虛證，可有效改善患者的臨床癥狀及糖脂代謝狀況，并可抑制炎癥反應(yīng)，利于改善妊娠結(jié)局。