抗敏鎮(zhèn)咳方治療咳嗽變異性哮喘風(fēng)邪戀肺證臨床研究

鐘遠(yuǎn)，蔡漢炯，曹建標(biāo)，高旦華，申春悌

1. 杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州 311201；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)常州附屬醫(yī)院，江蘇 常州 213003

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要癥狀，多發(fā)生于夜間，為刺激性干咳，嚴(yán)重影響患者的夜間睡眠質(zhì)量，部分患者會出現(xiàn)胸悶、氣喘，發(fā)展為典型的哮喘（CA）[1]。目前，CVA 的治療與哮喘相同，以抗炎、擴(kuò)張支氣管等為主[2]。孟魯司特鈉片具有減輕氣道炎癥、改善咳嗽的作用，臨床常用于治療CVA 引起的慢性咳嗽，但治療時(shí)間長，停藥后易發(fā)作，存在一定的不良反應(yīng)。部分患者因治療后癥狀無明顯改善，求助于中醫(yī)治療。CVA 歸屬于中醫(yī)學(xué)咳嗽、哮證范疇，風(fēng)邪戀肺證是常見證型?？姑翩?zhèn)咳方是全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人申春悌教授根據(jù)風(fēng)邪致病的特點(diǎn)，在《博濟(jì)方》金沸草散的基礎(chǔ)上加減而成，具有疏風(fēng)解痙、鎮(zhèn)咳平喘之功效。臨床實(shí)踐證明，抗敏鎮(zhèn)咳方治療CVA 風(fēng)邪戀肺證療效顯著[3]。本研究采用抗敏鎮(zhèn)咳方治療CVA 風(fēng)邪戀肺證，觀察治療效果及對患者肺功能參數(shù)、神經(jīng)源介質(zhì)P 物質(zhì)（SP）的影響。結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[1]的CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《咳嗽中醫(yī)診療專家共識意見（2011 版）》[4]擬定咳嗽風(fēng)邪戀肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：發(fā)作性干咳，咽癢欲咳；次癥：少痰，口干，流涕，遇風(fēng)則咳；舌脈象：舌質(zhì)淡紅、苔薄，脈浮。符合2 項(xiàng)主癥，1 項(xiàng)及以上次癥，結(jié)合舌脈象即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)邪戀肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡17～67 歲；同意參加本試驗(yàn)，且簽署知情同意書，遵醫(yī)囑完成治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)由慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺癌、胸膜疾病等引起的咳嗽；已經(jīng)接受其他相關(guān)治療，可能影響本研究檢測結(jié)果；合并有肝、腎功能衰竭，心腦血管疾病和造血系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重疾??；精神疾病患者；無法配合本試驗(yàn)治療；不能正常交流。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)因依從性差未能按療程完成治療；發(fā)生嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)，需要更改治療方案或延長療程。

1.6 一般資料選取2020 年12 月—2022 年8 月在杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院呼吸科診治的68 例CVA 風(fēng)邪戀肺證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各34 例。觀察組男18 例，女16 例；年齡19～65 歲，平均（38.1±11.5）歲；病程12～17 個(gè)月，平均（14.1±0.9）個(gè)月。對照組男15 例，女19 例；年齡18～63 歲，平均（37.6±12.9）歲；病程13～18 個(gè)月，平均（14.2±1.1）個(gè)月。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案已獲得杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 對照組給予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130047，規(guī)格：10 mg/片）治療，每次10 mg，每天1 次，晚上睡前口服。

2.2 觀察組采用抗敏鎮(zhèn)咳方治療。處方：矮地茶15 g，苦參、炙麻黃、旋覆花、前胡、苦杏仁、紫蘇葉、炙紫菀各10 g，地龍、炙甘草各5 g。隨證加減：兼肺氣虛寒證，見平素怕冷，凌晨氣逆咳作，咳痰稀白者，加姜半夏9 g，干姜6 g，五味子5 g，細(xì)辛3 g；兼肺陰虧虛證，見午后至傍晚咳嗽，痰黏量少，咳吐不暢，口咽干燥者，加天花粉、麥冬各10 g；兼氣郁化熱，痰熱互結(jié)證，見咳黃痰，情志不舒者，加柴胡12 g，炒黃芩10 g，姜半夏9 g；兼氣虛證，見久咳不愈，咳嗽無力，乏力，納差者，加黃芪、黨參各10 g。由杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院中藥房制成顆粒劑，每劑均分為2 袋，早晚各1 袋，溫開水沖服。1 周復(fù)診1 次。

2 組療程均為2 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①咳嗽評分。分為日間評分和夜間評分兩部分。用視覺模擬評分法（VAS）評定咳嗽嚴(yán)重程度，讓受試者根據(jù)自己感受的咳嗽嚴(yán)重程度，在標(biāo)記0～10 cm（分別代表0～10 分）的直線上劃出相應(yīng)刻度，0 分表示無咳嗽，10 分表示難以忍受的最劇烈咳嗽。研究者將有刻度的一面背向受試者，讓受試者在直線上標(biāo)出能代表自己咳嗽程度的相應(yīng)位置，研究者根據(jù)受試者標(biāo)出的位置為其評出分?jǐn)?shù)。②肺功能參數(shù)。在肺功能室利用肺功能檢測儀完成肺功能檢查，研究者根據(jù)肺功能檢測報(bào)告結(jié)果，記錄第1 秒用力呼氣量（FEV1）、第1 秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、剩余肺活量50%時(shí)的呼氣流速（MEF50）、剩余肺活量25%時(shí)的呼氣流速（MEF25）。③血清SP。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測血清SP。④肺泡灌洗液SP。使用ELISA 法檢測肺泡灌洗液中的SP 水平。對患者行氣管鏡檢查，經(jīng)左下葉基底段支氣管向左肺內(nèi)緩慢注入0.9%氯化鈉注射液20 mL，保留10 s，吸出肺泡灌洗液，重復(fù)2 次。收集肺泡灌洗液，經(jīng)低溫3 000 r/min 離心10 min，取上清液置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。按ELISA 試劑盒說明書完成檢測。用標(biāo)準(zhǔn)物的濃度與OD 值計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)曲線的直線回歸方程式，將樣品的OD 值代入方程式，計(jì)算出樣品濃度，再乘以稀釋倍數(shù)，得出肺泡灌洗液中的SP 水平。以上觀察指標(biāo)均在接診首日和2 周療程結(jié)束后分別檢測和評定。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后咳嗽積分比較見表1。治療前，2 組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分與治療前比較均下降（P＜0.05）。觀察組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分均低于對照組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后咳嗽積分比較（±s）分

表1 2 組治療前后咳嗽積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.2 2 組治療前后肺功能參數(shù)比較見表2。治療前，2 組FEV1、FEV1/FVC、MEF50 值、MEF25 值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組4 項(xiàng)指標(biāo)值均高于治療前（P＜0.05），對照組FEV1、MEF50 值、MEF25 值均高于治療前（P＜0.05）。觀察組4 項(xiàng)指標(biāo)值均高于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后肺功能參數(shù)比較（±s）

表2 2 組治療前后肺功能參數(shù)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.3 2 組治療前后血清SP、肺泡灌洗液SP 水平比較見表3。治療前，2 組血清SP、肺泡灌洗液SP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清SP、肺泡灌洗液SP 水平均較治療前下降（P＜0.05）。觀察組血清SP、肺泡灌洗液SP 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后血清SP、肺泡灌洗液SP水平比較（±s） ng/L

表3 2組治療前后血清SP、肺泡灌洗液SP水平比較（±s） ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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5 討論

CVA 歸屬于中醫(yī)學(xué)咳嗽、哮證范疇，風(fēng)邪犯肺、頑痰伏肺、寒邪犯肺、燥邪傷肺證為臨床常見證型，病機(jī)為外感風(fēng)、寒、燥邪，或內(nèi)傷痰飲，或久病兼有瘀阻肺絡(luò)，引起肺失宣降，肺氣止逆[5]。CVA 表現(xiàn)為遇風(fēng)、聞及刺激性氣味，咽癢欲咳，陣發(fā)性劇烈咳嗽，難以克制，其特點(diǎn)為陣發(fā)性、突發(fā)性，具有風(fēng)邪致病的特點(diǎn)。齊東坡[6]的研究指出，CVA 以風(fēng)邪犯肺為主要病機(jī)，患者可同時(shí)兼有脾虛、氣虛、陰虛，或夾寒、熱、痰等。有文獻(xiàn)研究總結(jié)得出，CVA 的中醫(yī)病因分為內(nèi)外兩端，外因多與外感風(fēng)、寒、火、燥等外邪有關(guān)，內(nèi)因則責(zé)之于肝氣（火）侮肺、痰濕（熱）蘊(yùn)肺、瘀阻絡(luò)脈、肺脾虛損等因素[7]。風(fēng)為百病之長，易被諸邪依托而形成風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)燥、風(fēng)濕等邪氣犯肺，發(fā)為咳嗽[8]。可見，CVA 屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，由于肺脾不足，感受外邪，尤其是風(fēng)邪，導(dǎo)致肺失宣降，風(fēng)動氣逆而發(fā)病。治療上以疏風(fēng)宣肺為主[9]，根據(jù)兼夾證候，隨證加減。

本研究所使用的抗敏鎮(zhèn)咳方具有疏風(fēng)解痙、鎮(zhèn)咳平喘之功效，用于CVA 風(fēng)邪戀肺證，臨床效果確切。方中苦參為君藥，有清熱燥濕之功，且可搜除久居細(xì)小絡(luò)脈的風(fēng)邪，祛風(fēng)止癢平喘；有研究發(fā)現(xiàn)苦參含有的苦參堿能減少過敏介質(zhì)，具有減輕變態(tài)反應(yīng)和抗過敏的作用[10]。麻黃具有宣肺平喘、發(fā)汗解表和利水消腫的作用，與有清熱疏肺之功的苦參合為君藥，共奏疏風(fēng)解痙之功效；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，麻黃含有的麻黃堿能夠松弛支氣管平滑肌，具有改善咳嗽的作用[11]?？嘈尤示哂薪禋庵箍绕酱?、潤腸通便的功效，與麻黃配伍，一宣一降，使肺氣宣降相宜，又與使藥炙甘草為伍，為三拗湯，有助于增強(qiáng)鎮(zhèn)咳祛痰作用；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，苦杏仁含有的苦杏仁苷具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎作用[12]。矮地茶化痰止咳，利濕活血；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)矮地茶含有的巖白菜素和黃酮類成分具有鎮(zhèn)咳、祛痰的作用[13]。地龍具有清熱祛風(fēng)、通絡(luò)平喘的功效；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)地龍含有琥珀酸與次黃嘌呤等成分，具有抗炎、纖溶和抗組胺活性[14]。以上四者共為臣藥，助君藥發(fā)揮解痙平喘之功。旋覆花降氣消痰、降逆止嘔，前胡降氣化痰、宣散風(fēng)熱，與紫菀同用，可在化痰的同時(shí)兼能止咳，三者共為佐藥，起到鎮(zhèn)咳化痰的作用。炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。此方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共收疏風(fēng)解痙、鎮(zhèn)咳平喘之功效，體現(xiàn)了病證結(jié)合、方證相應(yīng)、寒溫共用、升降相調(diào)的特點(diǎn)[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分均低于對照組，提示抗敏鎮(zhèn)咳方較孟魯司特鈉片能更好地緩解咳嗽癥狀。

目前普遍認(rèn)為CVA 的發(fā)病機(jī)制與CA 相似，與氣道高反應(yīng)性、神經(jīng)機(jī)制、多種細(xì)胞參與的慢性炎癥和IgE 介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)[2]。并且有研究認(rèn)為CA的氣道炎癥受到神經(jīng)機(jī)制調(diào)節(jié)，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥，其中SP 是重要的神經(jīng)源性介質(zhì)[16]。Dinh QT 等[17]發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者氣道組織中的SP 增加，引起支氣管收縮、血管擴(kuò)張。葉颯等[18]的研究指出，SP 的升高可能參與了CVA 的發(fā)病過程，且與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)。王亞蘋等[19]研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入薄荷醇能減輕哮喘小鼠的氣道炎癥及降低氣道高反應(yīng)性，可能與減少SP 水平進(jìn)而減輕肺部神經(jīng)源性炎癥相關(guān)?？梢?，CVA 的發(fā)病與SP 參與的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組FEV1、FEV1/FVC 及MEF50 值、MEF25 值均高于對照組，血清SP、肺泡灌洗液SP 水平均低于對照組，提示抗敏鎮(zhèn)咳方較孟魯司特鈉片能更好地改善CVA患者的肺功能，在減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性方面發(fā)揮的作用更為顯著。

綜上所述，抗敏鎮(zhèn)咳方能夠有效緩解CVA 風(fēng)邪戀肺證患者的咳嗽癥狀，改善肺功能，可能與減輕氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性有關(guān)。