非川崎病發(fā)熱性疾病致冠狀動(dòng)脈瘤2 例并文獻(xiàn)分析

王瑩雪 陳敬師 賈雨涵 鄭雨濛 張英謙▲

1.河北省兒童醫(yī)院心內(nèi)科 河北省小兒心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北石家莊 050000

冠狀動(dòng)脈病變（coronary artery lesions，CAL）主要包括冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA）及節(jié)段性狹窄、閉塞、血栓形成等，可導(dǎo)致兒童獲得性心臟病。引起兒童CAL 最常見的疾病是川崎病（Kawasaki disease，KD），CAA 被認(rèn)為是KD 的特征性改變，診斷特異性為98%[1]。值得注意的是，多發(fā)性大動(dòng)脈炎（Takayasu arteritis，TA）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SOJIA）等結(jié)締組織病、感染、先天遺傳性疾病等亦可導(dǎo)致CAL，因臨床相對(duì)少見而易漏診、誤診。本文就河北省兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）心內(nèi)科收治的2 例非KD 發(fā)熱性疾病致CAA 患兒的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)引起兒童CAL 相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審批（2017005）。

1 病例資料

患兒1：2 個(gè)月14 天男嬰，主因間斷發(fā)熱2 周就診我院，院外抗生素治療效果不佳。入院后查體：體溫37.9℃，心 率148 次/min，呼 吸36 次/min，血 壓92/48 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，反應(yīng)可，全身皮膚未見皮疹、出血點(diǎn)，卡疤處皮膚無紅腫，雙眼結(jié)膜無充血，無口唇干裂，未見楊梅舌，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾肋下未觸及，手足無硬腫，指趾末端及肛周未見脫皮。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）16.4×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）96 g/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）970×109/L，C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）80.63 mg/L，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）55 mm/h，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）21 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）21 U/L。肥達(dá)氏、外斐反應(yīng)及結(jié)核分權(quán)桿菌抗原均陰性，腸道、呼吸道及巨細(xì)胞、EB 病毒均陰性，腦脊液常規(guī)、生化正常。嬰兒不明原因長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱，應(yīng)警惕KD，故行心臟超聲檢查：心臟結(jié)構(gòu)、功能及冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑值均正常。病程第17 天，臨床評(píng)估后達(dá)到不完全KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，給予人免疫球蛋白（intravenous immunegloblin，IVIG）2 g/kg、阿司匹林30～50 mg/（kg·d）治療。首劑IVIG 36 h 后仍發(fā)熱，復(fù)查CRP（50.31 mg/L）仍明顯高于正常，給予第2 劑IVIG（2 g/kg）及甲潑尼龍琥珀酸鈉[4 mg/（kg·d）]治療，體溫恢復(fù)正常。病程第19 天，復(fù)查心臟超聲提示CAA（圖1），CAL 分級(jí)評(píng)為Ⅳ級(jí)，聯(lián)合華法林[0.05 mg/（kg·d）]抗凝治療。病程第25 天，患兒激素減停過程中再次出現(xiàn)發(fā)熱，監(jiān)測(cè)血壓高于正常（110～148/54～74 mmHg），不除外與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，停用后繼續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，仍高于正常（137～141/72～87 mmHg），測(cè)四肢血壓：左上肢102/62 mmHg、左下肢106/55 mmHg、右上肢96/61 mmHg、右下肢108/57 mmHg，追問患兒病史，否認(rèn)高血壓家族史，進(jìn)一步完善高血壓病因檢查。自身抗體譜：抗Ro52KD 抗體、抗SS-A 抗體弱陽性，抗核抗體陰性；補(bǔ)體C3：1.650 g/L（0.7～1.4 g/L），補(bǔ)體C4、類風(fēng)濕因子正常；腎早損四項(xiàng)正常；血管炎四項(xiàng)正常；高血壓三項(xiàng)（腎素、血管緊張素、醛固酮）正常；甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律、促腎上腺皮質(zhì)激素、血尿兒茶酚胺均正常；胸腹部增強(qiáng)CT 及三維重建（圖2）：雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈粗細(xì)不均，右鎖骨下動(dòng)脈橫第一肋處狹窄（內(nèi)徑約2.3 mm），其以遠(yuǎn)腋動(dòng)脈呈瘤樣擴(kuò)張（內(nèi)徑約6.2 mm），腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈起始部稍粗。KD 常累及全身中動(dòng)脈，尤其是冠狀動(dòng)脈[3]，并不會(huì)表現(xiàn)為彌漫性大動(dòng)脈炎（主動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、腋動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈等）[4]，應(yīng)考慮其他全身血管炎疾病可能。至此，結(jié)合患兒反復(fù)發(fā)熱，ESR、CRP 升高，高血壓，右鎖骨下動(dòng)脈狹窄、腋動(dòng)脈瘤、CAA，符合TA 診斷[5]。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉、甲氨蝶呤、托珠單抗治療，出院前體溫正常，血壓下降（93～102/52～56 mmHg）。出院后繼續(xù)口服潑尼松片及甲氨蝶呤，每間隔1 個(gè)月行托珠單抗治療，定期隨訪監(jiān)測(cè)心臟結(jié)構(gòu)及冠狀動(dòng)脈超聲。出院4 個(gè)月后監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈弓內(nèi)徑由11.0 mm 回縮至正常，左、右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)正常，血壓波動(dòng)于正常范圍（84～91/52～68 mmHg）。出院5 個(gè)月時(shí)復(fù)查腋動(dòng)脈內(nèi)徑值由6.2 mm 回縮至3.0 mm，目前持續(xù)隨訪中。

圖1 患兒1 心臟超聲圖像

圖2 患兒1 胸腹部增強(qiáng)CT 及三維重建

患兒2：3 歲女童，主因間斷發(fā)熱1 個(gè)月余就診我院。病初就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“不完全KD”，先后輸注兩劑IVIG 及抗生素治療后仍間斷發(fā)熱，后因急性高熱、右CAA 就診我院。查體：體溫39.0℃，心率166 次/min，呼吸52 次/min，四肢血壓：左上肢112/48 mmHg、左下肢108/47 mmHg、右上肢104/49 mmHg、右下肢112/47 mmHg，精神可，全身皮膚無皮疹，雙眼球結(jié)膜無充血，口唇無干裂，未見楊梅舌，頸部、腋下及腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié)，肝肋下未觸及，脾肋下1 cm，手足無硬腫，指趾末端及肛周未見脫皮，四肢末梢暖，四肢關(guān)節(jié)無腫痛。入院后行實(shí)驗(yàn)室檢查尋找發(fā)熱病因，主要檢查結(jié)果：WBC 13.4×109/L，Hb 65g/L，PLT 473×109/L，CRP 173.3 mg/L，ESR 130 mm/h，白蛋白31.4 g/L（35～55 g/L），ALT 26 U/L、AST 35 U/L；心臟超聲：右CAA（內(nèi)徑2.8 mm，Z=2.98）（圖3A）；胸部X 線：雙肺炎癥，雙側(cè)少量胸腔積液，感染原、腫瘤等相關(guān)檢查無異常；骨髓穿刺活檢結(jié)果呈三系增生骨髓象。入院第2 天，滿足不完全KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，給予IVIG（2 g/kg）、阿司匹林治療，體溫正常1 d 后再次發(fā)熱。入院第5天，復(fù)查心臟超聲（圖3B）：右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑2.3 mm（Z=1.56），恢復(fù)正常。入院第8 天，患兒發(fā)熱時(shí)可見皮疹，熱退后皮疹消退，需警惕SOJIA，查體后患兒無關(guān)節(jié)腫痛及活動(dòng)異常表現(xiàn)，進(jìn)一步查關(guān)節(jié)超聲（圖4）：右側(cè)髖關(guān)節(jié)少量積液（1.2 mm）、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)積液（左側(cè)2.7 mm，右側(cè)2.0 mm）、左側(cè)肩關(guān)節(jié)積液（3.4 mm），肘關(guān)節(jié)正常；四肢動(dòng)靜脈超聲正常。最終，結(jié)合患兒反復(fù)發(fā)熱，髖、膝、肩關(guān)節(jié)積液，監(jiān)測(cè)ESR、CRP 顯著升高，除外腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重急性感染，修正診斷為SOJIA。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（初始劑量為1.6 mg/kg）、萘普生片口服治療，患兒仍發(fā)熱，甲潑尼龍逐漸增量至4 mg/（kg·d）后體溫仍不穩(wěn)定，給予托珠單抗治療后體溫恢復(fù)正常。出院前體溫正常，無關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)，復(fù)查肩關(guān)節(jié)超聲積液完全吸收，髖、膝關(guān)節(jié)積液量減少。出院后繼續(xù)口服萘普生片、潑尼松片。囑出院1 個(gè)月后返院行托珠單抗治療并定期隨訪，患兒因經(jīng)濟(jì)原因未再復(fù)診治療，出院近2 年半后電話隨訪，患兒關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，長(zhǎng)期臥床。

圖3 患兒2 心臟超聲

圖4 患兒2 關(guān)節(jié)超聲

2 討論

KD 普遍認(rèn)為是由感染因素觸發(fā)的急性全身免疫性血管炎，主要累及中等大小的動(dòng)脈，尤其是冠狀動(dòng)脈，可導(dǎo)致CAL[3]。目前，常用Z 值判斷CAL 的嚴(yán)重程度，本文Z 值由日本Kobayashi Z 值計(jì)算系統(tǒng)（http：//raise.umin.jp/zsp/calculator/）計(jì)算得出。有研究表明，即使及時(shí)應(yīng)用IVIG 治療，仍有10%～30%的KD 患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或CAA[1]。由于KD 與CAA 的密切關(guān)聯(lián)，在兒科臨床診療過程中，發(fā)熱、炎癥伴CAA患兒總優(yōu)先診斷為KD 并接受IVIG 治療。但值得注意的是，KD 雖然是CAA 最常見原因[1]，但并不是唯一病因。

本文患兒1 在病程的前期主要診斷為不完全KD、CAA，病情特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)熱、炎癥指標(biāo)持續(xù)處于高值水平、激素減停困難，與KD 病程不符，且出現(xiàn)高血壓表現(xiàn)，血管影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性大動(dòng)脈炎，故修正診斷為TA，針對(duì)性治療后臨床癥狀改善。

TA 是一種慢性非特異性炎性疾病，主要累及主動(dòng)脈及其主要分支[6-7]，較少累及冠狀動(dòng)脈，僅見于個(gè)案報(bào)道[8-10]。TA 總發(fā)病率約為每年2/100 萬[11]，兒童TA（children TA，c-TA）約占總TA 患者的25%[12]，嬰幼兒少見，我國女童患病率約是男童的3 倍[13]，c-TA 病死率可高達(dá)27%～35%[11,13]。c-TA 在疾病早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，主要表現(xiàn)為非特異性的全身癥狀（如發(fā)熱）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可僅僅表現(xiàn)為CRP、ESR 顯著增高，故早期難識(shí)別，易漏診、誤診[14]。目前c-TA 的診斷參考2010 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟/國際兒科風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)組織發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。主要標(biāo)準(zhǔn)：主動(dòng)脈（或其主要分支）及肺動(dòng)脈的血管造影異常（包括動(dòng)脈擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤及狹窄、閉塞或動(dòng)脈壁增厚）。次要標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有外周動(dòng)脈搏動(dòng)或體力活動(dòng)引起的跛行；②四肢收縮壓差異＞10 mmHg；③大動(dòng)脈雜音；④高血壓；⑤急性期ESR＞20 mm/h 或CRP 升高。主要標(biāo)準(zhǔn)合并至少1 項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷。與成人比較，兒童肢體跛行的發(fā)生率較低，發(fā)熱、頭痛、體重減輕、乏力等全身癥狀更常見。嬰幼兒常表現(xiàn)為非感染、非腫瘤性炎癥，可僅僅表現(xiàn)為發(fā)熱和急性期反應(yīng)物水平（ESR、CRP 等）異常升高。c-TA 早期若出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈受累，應(yīng)注意與KD 鑒別：①KD 為自限性疾病，熱程較少持續(xù)3～4 周；②KD 主要累及中動(dòng)脈（尤其是冠狀動(dòng)脈），不會(huì)表現(xiàn)為彌漫性大動(dòng)脈炎；③出現(xiàn)高血壓癥狀時(shí)，要警惕c-TA，盡早行血管影像學(xué)檢查。

本文患兒2 在病程中反復(fù)高熱，伴淋巴結(jié)腫大、脾大、炎癥指標(biāo)升高顯著、右CAA，初步診斷為不完全KD、CAA，IVIG 治療后疾病仍進(jìn)展，隨后出現(xiàn)皮疹，以熱峰時(shí)顯現(xiàn)，熱退后消失為特點(diǎn)，關(guān)節(jié)超聲發(fā)現(xiàn)多關(guān)節(jié)積液，故修正診斷為SOJIA，針對(duì)性治療后臨床癥狀得到改善。

SOJIA 是一種全身炎癥性疾病，可累及多個(gè)器官，預(yù)后較差，多數(shù)患兒有長(zhǎng)期的功能殘疾。心臟受累時(shí)可表現(xiàn)為心包炎（積液）、心肌炎，其中約1/3 患兒可出現(xiàn)心包炎，心肌炎少見[15]。近年來，有冠狀動(dòng)脈受累的病例報(bào)道[16-17]。SOJIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[15]：不明原因發(fā)熱（排除感染、腫瘤、自身免疫性疾?。┏掷m(xù)時(shí)間≥2周，伴有以下2 條主要標(biāo)準(zhǔn)或1 條主要標(biāo)準(zhǔn)及2 條次要標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)：①可消退的皮疹；②關(guān)節(jié)炎。次要標(biāo)準(zhǔn)：①全身淋巴結(jié)腫大和/或肝脾腫大；②漿膜炎；③關(guān)節(jié)痛持續(xù)時(shí)間＞2 周（無關(guān)節(jié)炎）；④外周血WBC 增多。

SOJIA 早期臨床表現(xiàn)與KD 非常相似，均可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、血小板增多及炎癥標(biāo)志物升高。即使不滿足完全性KD 診斷，依然有多數(shù)患兒可初步診斷為不完全KD，進(jìn)而接受IVIG 治療。Shin等[18]認(rèn)為：IVIG 對(duì)SOJIA 患兒同樣有益，將SOJIA 誤診為KD 所帶來的影響較小。但是，IVIG 在SOJIA 治療中只起輔助治療作用[19]，且2022 年發(fā)布的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范[15]中并未將IVIG 納入SOJIA 治療方案，僅在SOJIA 合并巨噬細(xì)胞活化綜合征治療中提及，但作用尚不確定。因此，及時(shí)明確診斷并采取針對(duì)性、全面性治療對(duì)SOJIA 患兒長(zhǎng)期預(yù)后意義重大。此外，在接受激素治療前，誤診為KD 的SOJIA 患兒會(huì)接受多劑IVIG，而IVIG 屬于貴重藥品，這無疑將增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由此，KD 與SOJIA 的鑒別診斷十分重要，KD 發(fā)熱呈自限性，皮疹較固定，約83%患兒有結(jié)膜炎表現(xiàn)，伴口咽部黏膜表現(xiàn)，易累及冠狀動(dòng)脈，心包積液少見。而SOJIA 患兒熱程可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，為弛張型高熱，緩解后易復(fù)發(fā)。皮疹不固定，可隨體溫升降而出現(xiàn)或消退，無結(jié)膜及口唇黏膜表現(xiàn)，較少累及冠狀動(dòng)脈，心包積液常見。本文患兒2 的KD診斷是否成立值得思考。我國KD 發(fā)病率為每年100/10 萬[2]，不完全KD 占KD 患兒的13.8%～26.2%[20-21]，多見于嬰兒。SOJIA 發(fā)病率為每年10/10 萬[15]，同一時(shí)間，KD、SOJIA 同時(shí)患病的概率較小，且該患兒右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑值在短時(shí)間（5 d）內(nèi)恢復(fù)正常，故最終不考慮KD 診斷，而單獨(dú)診斷為SoJIA。

除TA、SoJIA 外，一些其他非川崎病發(fā)熱性疾病亦可導(dǎo)致CAL。①感染因素：如慢性EB 病毒感染[22-24]、冠狀病毒感染[25-28]、腦膜炎球菌感染[29]、立克次體及支原體感染[30]等；②先天遺傳性疾?。喝珩R方綜合征[31-32]、豹皮綜合征[33]、先天性CAA[34]；③嗜酸性粒細(xì)胞增多癥[35]、骨髓炎[36]、急性粒細(xì)胞白血病[37]等。

綜上所述，雖然絕大多數(shù)兒童CAL 與KD 相關(guān)，但還有其他少見病因。對(duì)于臨床病程與KD 不一致的兒童，應(yīng)及時(shí)警惕KD 以外的病因，盡快明確診斷，采取針對(duì)性治療，防止CAL 進(jìn)展，從而改善預(yù)后。