纖維蛋白原與糖尿病腎病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張心鈺 田風(fēng)勝

1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科，河北滄州 061001

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越重視對(duì)糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的預(yù)防和治療。DN 和心絞痛、心肌梗死等心血管事件存在多種相同的病理生理基礎(chǔ)，如氧化應(yīng)激反應(yīng)激活等，不僅會(huì)造成腎功能進(jìn)行性損害，還會(huì)導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平升高是血栓形成的一種高危因素，在人類(lèi)血栓性疾病的發(fā)展中起重要作用。在DN 病情進(jìn)展過(guò)程中，預(yù)防心血管意外事件的發(fā)生是人們關(guān)注的重點(diǎn)。隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)的發(fā)展壯大，中醫(yī)藥在防治DN 的發(fā)展上體現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)影響FIB 水平來(lái)降低DN 患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)也展示了潛在優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的診療方法干預(yù)FIB 指標(biāo)、治療DN、預(yù)防心血管事件的發(fā)生、延緩DN 的進(jìn)展具有良好的前景。本文就FIB 與DN 相關(guān)性的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 FIB

FIB 作為凝血系統(tǒng)的重要蛋白，具有聚集血小板的作用，參與冠心病、心房顫動(dòng)、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，并與血糖、血脂等心血管疾病的危險(xiǎn)因素有一定相關(guān)性，在極大程度上影響著血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮著凝血功能。在一般情況下，經(jīng)凝血酶作用，可溶性FIB 會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇艿睦w維蛋白，起到生理性止血作用。病理狀態(tài)下，F(xiàn)IB 升高使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，由于FIB 促進(jìn)血栓形成，其水平提高可影響老年急性腦梗死患者認(rèn)知功能，可作為預(yù)測(cè)患者認(rèn)知障礙的常用指標(biāo)[1]。FIB 水平升高是腎臟病中后期導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素之一[2]。

2 DN

DN 與高糖狀態(tài)所致機(jī)體組織器官活性氧濃度增高、全身氧化應(yīng)激反應(yīng)激發(fā)直接相關(guān)，會(huì)一定程度地降低腎臟清除氧自由基最大能力，損傷腎功能。氧化應(yīng)激參與DN 進(jìn)程中的多個(gè)階段，如腎小管纖維化形成，可導(dǎo)致腎小管濾過(guò)率異常及蛋白尿的產(chǎn)生[3-4]?；颊咛幱诟咛菭顟B(tài)時(shí)，機(jī)體功能失調(diào)，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生異常糖代謝，多元醇通路激活，氧化及抗氧化反應(yīng)不能維持平衡，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟局部出現(xiàn)病理改變[5]。通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、糖代謝異常等多種機(jī)制，可有效減輕腎損傷帶來(lái)的危害，改善DN 患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。

隨著糖尿病患病率的升高，DN 患者也在持續(xù)增加，全球DN 的患病率及死亡率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[6]。既往研究調(diào)查結(jié)果顯示，在患有糖尿病同時(shí)伴微血管并發(fā)癥的患者中，DN 的發(fā)病率能達(dá)到20%[7]。另有分析表明，我國(guó)2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者DN 患病率達(dá)到了21.8%[8]，嚴(yán)重影響其身心健康及預(yù)后情況。DN 患者發(fā)生心腦血管血栓的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨著病程的進(jìn)展升高，且DN 患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的增加與年齡及體重指數(shù)的升高有關(guān)[9]?，F(xiàn)在，DN 已經(jīng)成為導(dǎo)致終末期腎病的重要原因，因DN 多伴有復(fù)雜的代謝紊亂，與其他病因比較，DN 導(dǎo)致的終末期腎病的治療更為棘手，需要引起重視。合理控制飲食、血糖、血壓對(duì)減少早期DN 患者蛋白尿具有一定療效，但每年仍有大量患者進(jìn)入終末期腎病階段，需依靠透析維持生存，預(yù)后較差。

3 FIB 與DN 的關(guān)系

3.1 FIB 與DN 的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性

3.1.1 DN 患者FIB 水平較高且隨病程進(jìn)展而上升DN 患者疾病進(jìn)展過(guò)程中，往往伴隨著尿蛋白增多和腎功能持續(xù)性損傷，出現(xiàn)凝血功能異常，易造成血栓形成及心血管不良事件的發(fā)生。FIB 水平變化能夠有效反映機(jī)體的凝血功能狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)，DN 患者的FIB 水平高于健康人群、T2DM 患者[10-12]，且患者FIB水平往往隨著病程進(jìn)展而上升[13-14]。上述研究提示，應(yīng)重視對(duì)FIB 的檢測(cè)，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延緩DN 的發(fā)生、發(fā)展。

3.1.2 FIB 輔助DN 的診斷與分期 多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)IB對(duì)DN 的診斷具有一定價(jià)值，認(rèn)為FIB 可以作為DN的診斷依據(jù)之一[12，15]，可以輔助DN 的診斷，也可作為DN 發(fā)生發(fā)展的參考指標(biāo)之一，對(duì)監(jiān)測(cè)DN 的發(fā)生、發(fā)展存在一定意義[16-17]，可改善患者預(yù)后。隨著DN 病程進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 水平與糖尿病及DN 均相關(guān)，且處于非臨床期的DN 患者FIB 水平顯著低于處于臨床期的DN 患者[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 水平隨腎損傷程度逐漸加重而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，認(rèn)為FIB 能夠作為DN腎臟損害程度的參考指標(biāo)[19-20]。綜上，可見(jiàn)FIB 水平升高與疾病病情進(jìn)展呈正相關(guān)，在DN 診斷中具有臨床運(yùn)用價(jià)值，可有效提示血栓前高凝狀態(tài)，輔助DN 的診斷，改善預(yù)后。

3.1.3 FIB 降低對(duì)DN 的治療效果 在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上，通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂、降壓、改善循環(huán)等治療措施，可以改善凝血異常，降低患者FIB 水平，減緩腎臟損傷。有研究證實(shí)，阿托伐他汀鈣片除調(diào)節(jié)血脂外，還可改善機(jī)體炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙，保護(hù)腎功能，應(yīng)用后FIB 水平下降，臨床效果良好[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)T2DM 早期腎病患者，聯(lián)用羥苯磺酸鈣及瑞舒伐他汀鈣與單獨(dú)應(yīng)用羥苯磺酸鈣比較，患者FIB 水平顯著下降，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療效果良好，能有效降低FIB，對(duì)T2DM 早期腎病患者腎臟器官有很好保護(hù)作用[22]。此外，一項(xiàng)研究表明，卡托普利聯(lián)合坎地沙坦應(yīng)用于治療DN 患者的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用卡托普利，F(xiàn)IB 水平顯著降低，有助于降糖、降壓，能有效保護(hù)患者腎臟功能[23]。注射用胰激肽原酶可調(diào)節(jié)血脂、抗凝，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減少尿蛋白，對(duì)防治DN進(jìn)展及血管病變效果明顯[24]。綜上，對(duì)DN 患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療，根據(jù)患者情況選用合適的藥物，改善患者高凝狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展。

3.2 FIB 水平與DN 患者發(fā)生心血管事件有關(guān)

FIB 是DN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]，且與心血管疾病的發(fā)生相關(guān)，F(xiàn)IB 水平在指導(dǎo)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)方面具有臨床意義，對(duì)識(shí)別發(fā)生心血管系統(tǒng)疾病高危人群及判斷冠狀動(dòng)脈狹窄情況具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，也是冠心病患者出現(xiàn)心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[26]。伴有臨床腎臟疾病的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單純糖尿病患者，DN 患者常常伴有高血壓、血漿FIB 增高及脂代謝紊亂。有蛋白尿的糖尿病患者纖維蛋白溶解活力受損，不僅有腎臟病變，還有廣泛的血管病變，極有可能導(dǎo)致血栓形成。

3.3 中醫(yī)藥對(duì)DN 患者FIB 的影響

祖國(guó)醫(yī)學(xué)博大精深，經(jīng)歷了漫長(zhǎng)歲月的考驗(yàn)，留給了人們寶貴的中醫(yī)藥文化財(cái)富，在臨床實(shí)踐中占有重要地位。目前臨床上多采用中西醫(yī)結(jié)合的方式對(duì)DN 進(jìn)行診療，在應(yīng)用西藥治療的基礎(chǔ)上，常辨證論治選用中醫(yī)組方及中藥制劑，靈活加減。在應(yīng)用的過(guò)程中，可根據(jù)患者病情變化隨時(shí)調(diào)整方劑的藥味配伍，調(diào)節(jié)藥物劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化選方用藥，使療效更加精準(zhǔn)。

DN 患者FIB 水平異常，呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，符合中醫(yī)辨證之血瘀證，因此臨床常加用活血化瘀通絡(luò)類(lèi)中藥治療DN。通過(guò)將中藥與現(xiàn)代科技手段結(jié)合制成的中藥制劑也在改善循環(huán)、預(yù)防血栓、延緩DN 進(jìn)展方面發(fā)揮著重要作用。對(duì)DN 晚期且伴有明顯脈絡(luò)瘀阻的患者，活血化瘀，消癥通絡(luò)，扶助正氣，可有效控制DN發(fā)展進(jìn)程[27]。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用疏血通注射液對(duì)老年DN患者進(jìn)行輔助治療后，可有效降低FIB 水平，改善腎功能，效果確切[28]。

通過(guò)將中藥復(fù)方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療方法或與特定西藥聯(lián)合運(yùn)用，可降低炎癥反應(yīng)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低FIB 水平，改善DN 患者血液高凝狀態(tài)及腎功能，可延緩DN 的發(fā)展進(jìn)程。如糖腎平湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)方法治療DN 可以更好地調(diào)節(jié)微循環(huán)，改善血液黏度及腎功能[29]。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在西藥治療基礎(chǔ)上加用健脾益腎升陽(yáng)組方對(duì)早期脾腎陽(yáng)虛型DN有效，能促進(jìn)微循環(huán)，保護(hù)腎功能[30]。王憲赟等[31]發(fā)現(xiàn)，益腎泄?jié)岱铰?lián)合纈沙坦可以有效降低DN 患者FIB指標(biāo)，改善腎臟微循環(huán)。此外，聯(lián)合應(yīng)用厄貝沙坦和健脾固腎活血湯對(duì)處于臨床期的DN 患者治療效果理想，治療后FIB 水平降低[32]。鄭虛平[33]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血方與坎地沙坦酯分散片聯(lián)合應(yīng)用于治療DN 亦可以有效改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)。有研究結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰化瘀方及替米沙坦對(duì)早期DN 患者療效明顯，可改善患者的凝血狀態(tài)[34]。通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療DN 臨床效果良好，中醫(yī)藥在治療DN 方面不僅僅局限于活血化瘀，還通過(guò)益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎等治則，緩解臨床癥狀，增強(qiáng)效果，調(diào)節(jié)糖脂代謝，促進(jìn)微循環(huán)，達(dá)到降低FIB 的作用，這也為中西醫(yī)結(jié)合治療DN 提供了有益的思路。

4 小結(jié)與展望

在DN 的診治過(guò)程中，減少心血管意外的發(fā)生是臨床應(yīng)達(dá)到的重要目標(biāo)。FIB 影響著DN 的發(fā)生及發(fā)展。加強(qiáng)檢測(cè)DN 患者的FIB 水平，不僅有助于DN 的診斷與分期、了解治療效果，更重要的是能夠反映患者的凝血狀態(tài)，避免心血管事件的發(fā)生，預(yù)測(cè)血栓形成，及時(shí)進(jìn)行抗凝治療，對(duì)預(yù)后也有一定的指導(dǎo)作用。中醫(yī)藥在延緩DN 的發(fā)展上具有優(yōu)勢(shì)，通過(guò)辨證論治思想，降低FIB、預(yù)防DN 血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也值得臨床深入探索。除中西醫(yī)結(jié)合治療外，還應(yīng)重視對(duì)患者進(jìn)行健康教育，應(yīng)用藥物的同時(shí)配合飲食管理及適量運(yùn)動(dòng)。通過(guò)檢測(cè)FIB 水平，了解DN 患者發(fā)生心血管意外的可能性，可在將來(lái)對(duì)DN 高FIB 患者予以預(yù)防血栓形成的治療進(jìn)行前瞻性研究，也是未來(lái)的研究方向之一。如何使DN 患者達(dá)到心腎獲益、降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防血栓形成，值得臨床繼續(xù)探討研究。