雙膦酸鹽治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及應(yīng)用前景

邵威捷,吳聰,何幫劍,童培建,肖魯偉

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,浙江 杭州 310053;2.浙江省中醫(yī)院,浙江 杭州 310006)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、骨質(zhì)或滑膜增生為主要病理特點(diǎn)的骨科常見病。近年來(lái),我國(guó)OA的患病率呈逐漸上升趨勢(shì),且患病群體呈逐漸年輕化趨勢(shì)[1]。目前治療OA的常用藥物包括非甾體類抗炎藥、氨基葡萄糖、玻璃酸鈉等,然而這些藥物對(duì)于伴有軟骨下骨損傷的OA患者治療效果并不理想。部分OA患者,尤其是膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)患者,常伴有軟骨下骨骨髓水腫,膝部疼痛癥狀較為明顯,但是目前并無(wú)針對(duì)此類患者的特效藥物[2]。此外,對(duì)于合并骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的OA患者,也面臨無(wú)特效藥的困境。因此在OA的個(gè)體化治療方面,應(yīng)用更具針對(duì)性的藥物顯得尤為重要。雙膦酸鹽(bisphosphonates,BPs)是治療OP的常用藥物,近年來(lái)諸多學(xué)者認(rèn)為該藥在OA的個(gè)體化治療方面有良好的應(yīng)用前景。本文對(duì) BPs治療OA的作用機(jī)制及應(yīng)用前景綜述如下。

1 BPs對(duì)OA相關(guān)細(xì)胞的作用

BPs是治療各種骨代謝性疾病尤其是OP和轉(zhuǎn)移性骨病的常用藥物。目前BPs共有3代,第1代BPs呈P-C-P結(jié)構(gòu),代表性藥物是依替膦酸二鈉和氯膦酸二鈉;第2代BPs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是側(cè)鏈含有氨基,代表性藥物是帕米膦酸二鈉和阿侖膦酸鈉;第3代BPs是具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮BPs,代表性藥物是利塞膦酸鈉和唑來(lái)膦酸鈉。目前OA的具體發(fā)生機(jī)制尚未完全明確,可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路、Wnt/β-catenin通路、雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路等有關(guān)[3]。與OA有關(guān)的細(xì)胞主要包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及骨髓間質(zhì)干細(xì)胞等,而BPs可在一定條件下抑制破骨細(xì)胞活性,促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,保護(hù)軟骨細(xì)胞,并促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。由于BPs的主要靶向細(xì)胞為破骨細(xì)胞[4],BPs對(duì)破骨細(xì)胞的作用也被認(rèn)為是其治療OA的主要依據(jù)。由此推斷,BPs可能通過(guò)調(diào)控與OA有關(guān)的細(xì)胞而發(fā)揮治療作用。

1.1 BPs對(duì)破骨細(xì)胞的作用BPs具有與骨骼中羥基磷灰石骨礦物高親和力的特點(diǎn),因此在體內(nèi)選擇性地靶向骨骼而非軟組織[5]。BPs與骨礦物質(zhì)結(jié)合后,破骨細(xì)胞可在微環(huán)境中通過(guò)骨吸收過(guò)程釋放并內(nèi)化大量BPs。雖然成骨細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)受BPs的影響,但這些細(xì)胞無(wú)法通過(guò)酸化骨表面以釋放BPs,且內(nèi)化BPs的能力低于破骨細(xì)胞,因此破骨細(xì)胞是受BPs影響最大的骨細(xì)胞。不同類型BPs對(duì)破骨細(xì)胞的作用機(jī)制也不同。按照BPs的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)可將其大致分為2種類型:①側(cè)鏈不含氮的BPs。主要為第1代BPs,具有細(xì)胞毒性。該類BPs被破骨細(xì)胞吸收后,其P-C-P基團(tuán)會(huì)在氨酰tRNA合成酶的催化下取代三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的β和γ-磷酸基團(tuán),由此產(chǎn)生不可水解的ATP類似物,而具有潛在細(xì)胞毒性的ATP類似物會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中逐漸累積,從而通過(guò)抑制ATP依賴性細(xì)胞酶(如線粒體腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶)的活性調(diào)控破骨細(xì)胞的凋亡[6]。②側(cè)鏈含氮的BPs。主要為第2代和第3代BPs。該類BPs主要通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的異戊二烯化過(guò)程引起破骨細(xì)胞凋亡。該類BPs的空間位阻較大,無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi),需要以甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合酶為靶點(diǎn)發(fā)揮作用[6-7]。小鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP)酶是破骨細(xì)胞內(nèi)的重要信號(hào)蛋白,可調(diào)節(jié)骨吸收所必需的多種細(xì)胞過(guò)程[8],而且小GTP酶翻譯后修飾可干擾破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架[9]。此外,該類BPs也可通過(guò)抑制ATP依賴性細(xì)胞內(nèi)酶的活性而調(diào)控破骨細(xì)胞的凋亡[7,10]。

1.2 BPs對(duì)成骨細(xì)胞的作用BPs對(duì)成骨細(xì)胞的作用主要體現(xiàn)在其低濃度下促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,而這與鈣通道的開放和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)的激活有關(guān)[11]。BPs通過(guò)打開連接蛋白43半通道激活ERK,ERK被激活后可作用于p90核糖體S6激酶,最終造成促凋亡蛋白Bad被磷酸化而失活[7]。Baba等[12]研究發(fā)現(xiàn),唑來(lái)膦酸鈉可抑制成骨細(xì)胞的分化和活力,而依替膦酸鈉的作用與之相反。Plotkin等[13]研究發(fā)現(xiàn),高濃度的BPs具有降低成骨細(xì)胞功能和存活率的作用。Lotz等[14]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉在最高濃度時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng),在最低濃度時(shí)可通過(guò)增加骨鈣素和前列腺素E2誘發(fā)促成骨作用。目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為BPs對(duì)成骨細(xì)胞有抑制作用,這可能是因?yàn)榇蟛糠指邼舛鹊腂Ps可減緩骨整合速度。雖然不同濃度、不同類型的BPs對(duì)成骨細(xì)胞的作用不同,但骨吸收和骨形成的耦合才是決定BPs療效的主要因素[15]。

1.3 BPs對(duì)軟骨細(xì)胞的作用BPs具有保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用,但并非所有類型的BPs均被證實(shí)具有上述作用,目前已有明確證據(jù)表明具有保護(hù)軟骨細(xì)胞作用的BPs為阿侖膦酸鈉和氯膦酸二鈉。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉可通過(guò)增加細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的調(diào)節(jié)因子Sox-9的表達(dá)提高ECM相關(guān)基因的表達(dá)水平。由于ECM是軟骨細(xì)胞發(fā)揮生理功能的部位,也是軟骨細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)和傳遞信號(hào)的載體,文獻(xiàn)[16]的研究結(jié)果可間接證明阿侖膦酸鈉具有保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。韓蕓等[17]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉可抑制軟骨細(xì)胞凋亡,同時(shí)調(diào)節(jié)軟骨組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1的表達(dá)。Rosa等[18]研究發(fā)現(xiàn),氯膦酸二鈉可通過(guò)嘌呤能受體誘導(dǎo)ECM合成增加,從而起到保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。

1.4 BPs對(duì)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的作用BPs對(duì)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的作用主要體現(xiàn)在BPs可促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化。骨髓間質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新及多向分化的功能,促使骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化是治療OA的潛在途徑[19-20]。Valenti等[21]研究發(fā)現(xiàn),氯膦酸二鈉可上調(diào)Sox-9和COL2A1基因的表達(dá)。由于Sox-9是誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄基因[22-23],文獻(xiàn)[21]的研究結(jié)果可證明氯膦酸二鈉能促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化。

2 BPs治療OA的抗炎作用機(jī)制

2.1 抑制促炎細(xì)胞因子釋放炎癥在OA進(jìn)程中起著重要作用[24-25]。在OA患者的滑膜、滑液及外周血中存在許多與炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)的細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α等,BPs可以通過(guò)抑制這些細(xì)胞因子的活性發(fā)揮抗炎作用[26-27]。王哲彥等[28]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉可降低IL-1β體外誘導(dǎo)的大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)MMP-13水平。Peris等[29]研究發(fā)現(xiàn),BPs可以抑制單核細(xì)胞的遷移、增殖與分化,還可抑制促炎性細(xì)胞因子(如IL-1β和腫瘤壞死因子-α)的分泌。Baroja-Mazo等[30]研究發(fā)現(xiàn),BPs可通過(guò)拮抗P2X7受體發(fā)揮抗炎作用,從而緩解炎癥。

2.2 介導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞凋亡BPs可通過(guò)介導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞的凋亡延緩OA進(jìn)程?；ぞ奘杉?xì)胞屬于免疫細(xì)胞,可被多種因素激活,對(duì)OA的癥狀和病情進(jìn)展有重要影響[31]。被激活的滑膜巨噬細(xì)胞受mTOR等信號(hào)通路調(diào)控,在OA患者的滑膜組織和外周血中分化為M1或M2亞型。M1亞型主要參與炎癥的啟動(dòng),而M2亞型則主要參與炎癥的消除[32]。滑膜巨噬細(xì)胞和軟骨細(xì)胞之間除了自分泌相互作用外,還可通過(guò)旁分泌相互作用分泌炎癥細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和MMPs,從而影響OA的病情。而BPs可誘導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞凋亡。Patntirapong等[33-34]研究發(fā)現(xiàn),BPs可影響滑膜巨噬細(xì)胞前體的增殖,使滑膜巨噬細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)其功能改變和/或凋亡。Makkonen等[35]研究發(fā)現(xiàn),BPs可抑制滑膜巨噬細(xì)胞中不同促炎介質(zhì)的產(chǎn)生和黏附分子的表達(dá)。

3 BPs治療OA的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

目前雖然有研究證明BPs具有鎮(zhèn)痛作用,但其具體的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚不明確[36-37]。Frediani等[38]研究發(fā)現(xiàn),氯膦酸二鈉對(duì)以手部疼痛為主要表現(xiàn)的OA有良好的療效。Frediani等[39]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),肌肉注射氯膦酸二鈉可以減輕KOA患者的膝部疼痛程度,并且與較短的療程相比,延長(zhǎng)療程可提高氯膦酸二鈉的長(zhǎng)期療效。由于不同類型BPs的作用機(jī)制不同,且BPs的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚未完全明確,目前BPs并非OA的首選鎮(zhèn)痛藥物。臨床可將BPs作為OA的輔助用藥,通過(guò)制定合理的給藥方案發(fā)揮BPs的鎮(zhèn)痛作用。BPs治療OA的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制,大致分為主要鎮(zhèn)痛機(jī)制和其他鎮(zhèn)痛機(jī)制。

3.1 主要鎮(zhèn)痛機(jī)制目前多數(shù)學(xué)者推測(cè)BPs的主要鎮(zhèn)痛機(jī)制為,BPs可通過(guò)降低破骨細(xì)胞活性使酸誘導(dǎo)的初級(jí)傳入痛覺(jué)感受器的激活減少而緩解疼痛。Tzschentke等[40]研究發(fā)現(xiàn),破骨細(xì)胞可分泌質(zhì)子降解和吸收骨礦物質(zhì),使細(xì)胞微環(huán)境呈酸性,這將導(dǎo)致酸敏感受體被激活,從而產(chǎn)生痛覺(jué)刺激。BPs對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制會(huì)降低細(xì)胞外酸化程度,從而減少酸敏感受體介導(dǎo)的位于骨中的痛覺(jué)初級(jí)傳入神經(jīng)的激活,最終使疼痛得到緩解。

3.2 其他鎮(zhèn)痛機(jī)制Tzschentke等[40]對(duì)BPs的鎮(zhèn)痛機(jī)制進(jìn)行了推測(cè),在OA的病理進(jìn)程中軟骨神經(jīng)、血管侵犯會(huì)不斷增加,其中感覺(jué)神經(jīng)侵犯會(huì)使疼痛加劇,而BPs可通過(guò)抗血管生成減少軟骨神經(jīng)、血管侵犯,進(jìn)而緩解疼痛。Hayami 等[41]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉可能通過(guò)抑制鈣化軟骨的血管侵襲和骨贅形成達(dá)到減輕疼痛的目的。Strassle等[42]研究發(fā)現(xiàn),在納摩爾濃度范圍內(nèi)的唑來(lái)膦酸鈉可以激活成骨細(xì)胞的瞬時(shí)受體電位香草素受體(transient receptor potential vanilloid,TRPV)-1通道,由此推斷低濃度的唑來(lái)膦酸鈉可以激活神經(jīng)元上的TRPV-1,造成TRPV-1快速和持續(xù)地脫敏,從而抑制TRPV-1介導(dǎo)的傷害感受器的激活,進(jìn)而緩解疼痛。

4 BPs在OA治療中的應(yīng)用前景

BPs在OA的治療領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。對(duì)于合并OP的OA患者,BPs不僅可以緩解OP癥狀,還可緩解OA癥狀。陳建超[43]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后OP合并KOA的效果良好。BPs可在一定程度上延緩OA進(jìn)程,降低關(guān)節(jié)置換的手術(shù)率。Neogi等[44]研究發(fā)現(xiàn),接受BPs治療的老年女性KOA患者的膝關(guān)節(jié)置換率低于未接受BPs治療者,而且BPs不會(huì)對(duì)骨骼的力學(xué)性能造成負(fù)面影響。

BPs還可減少因OA行關(guān)節(jié)置換的并發(fā)癥,降低術(shù)后假體翻修率。Vertesich等[45]研究發(fā)現(xiàn),短期應(yīng)用阿侖膦酸鈉可增加脛骨近端植入鈦植入物小鼠的脛骨遠(yuǎn)端的骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量、骨小梁厚度,并減小植入物周圍的骨小梁間距。Wang等[46]對(duì)植入鈦棒假體的家兔進(jìn)行了相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)注射唑來(lái)膦酸鈉后,家兔的骨保護(hù)素蛋白含量增高、核因子κB受體活化因子配體蛋白含量降低,而且假體周圍的骨吸收受到抑制。Ro等[47]研究發(fā)現(xiàn),在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用BPs可減少關(guān)節(jié)的機(jī)械松動(dòng)和無(wú)菌性松動(dòng),有助于降低假體翻修率。Prieto-Alhambra等[48]研究發(fā)現(xiàn),在關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用BPs可延長(zhǎng)假體的使用壽命,降低假體翻修手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。Namba等[49]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于合并或不合并OP的膝關(guān)節(jié)置換患者,BPs均可降低其關(guān)節(jié)翻修風(fēng)險(xiǎn)。Shi等[50]研究發(fā)現(xiàn),BPs有助于維持膝關(guān)節(jié)置換患者的假體周圍骨密度,而且第2代和第3代BPs對(duì)假體周圍骨密度的影響大于第1代BPs;該研究還發(fā)現(xiàn),BPs對(duì)假體近端骨密度的影響大于假體遠(yuǎn)端。

對(duì)于存在軟骨下骨損傷的OA患者,BPs也有良好的治療效果[51]。Yuan等[52]研究發(fā)現(xiàn),阿侖膦酸鈉治療伴軟骨下骨損傷的OA,可能是通過(guò)下調(diào)MMPs、IL-1β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的表達(dá)而發(fā)揮治療作用。Laslett等[53]研究發(fā)現(xiàn),KOA患者單次靜脈輸注唑來(lái)膦酸鈉后,膝部疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分較治療前下降,并且軟骨下骨髓病變面積較治療前減少。Agarwala等[54]采用唑來(lái)膦酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療伴骨髓水腫的KOA,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后軟骨下骨髓水腫程度降低;該研究還發(fā)現(xiàn),與單純注射唑來(lái)磷酸鈉或伊班膦酸鈉相比,注射唑來(lái)膦酸鈉聯(lián)合口服阿侖膦酸鈉在改善KOA的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)方面更具優(yōu)勢(shì)。

BPs治療OA的時(shí)機(jī)很重要。OA早期軟骨下骨多表現(xiàn)為骨吸收增強(qiáng)、骨重塑速度加快,此時(shí)即是采用BPs治療OA的良好時(shí)機(jī)。Hayes等[55]研究發(fā)現(xiàn),BPs對(duì)早期KOA患者的治療效果良好,可以延緩病情進(jìn)展;但BPs對(duì)于病情嚴(yán)重或晚期KOA患者的治療效果并不理想,這可能與KOA晚期軟骨下骨硬化和骨重塑速度減慢等有關(guān)。

5 小 結(jié)

目前,BPs并不是治療OA的首選藥物,但根據(jù)其作用機(jī)制可將其作為OA的個(gè)體化治療藥物。BPs對(duì)破骨細(xì)胞的作用是其治療OA的主要依據(jù)。BPs治療OA的抗炎作用機(jī)制相對(duì)明確,但鎮(zhèn)痛作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。BPs在OA的治療領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景,不僅可用于治療合并軟骨下骨損傷的OA患者,還可用于治療已接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)的OA患者。然而,使用何種類型的BPs治療OA,以及BPs的最佳劑量和給藥方式目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),并且關(guān)于BPs治療OA的長(zhǎng)期療效和安全性尚缺乏相關(guān)研究。因此,未來(lái)需通過(guò)高質(zhì)量的研究來(lái)逐一解決上述問(wèn)題。