Trim55在心血管系統(tǒng)疾病中研究進(jìn)展

布雨鑫, 王 靜, 武瀚林, 李 佳, 閆承慧, 劉 丹

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科,遼寧 沈陽 110016;2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科,遼寧 沈陽 110004

Trim55為Trims家族一員,Trims基序由鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域、環(huán)指結(jié)構(gòu)域、B盒基序與盤繞線圈結(jié)構(gòu)域組成。在Trims家族中,Trim54、Trim55與Trim63被命名為肌肉特異性環(huán)狀因子家族,為Trims蛋白的一個特殊亞類[1]。Trim54、Trim55與Trim63編碼高度同源的蛋白,可以通過各自的螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域形成同源或異源二聚體發(fā)揮生物學(xué)作用[2]。本文就Trim55的生理功能,以及其在心血管系統(tǒng)疾病中的作用予以綜述。

1 Trim55的生理功能

1.1 Trim55對正常肌肉發(fā)育的影響 Trim55為一種肌肉特異性鋅指蛋白,參與原發(fā)性肌纖維形成[1-3]。在橫紋肌發(fā)育過程中,Trim55對微管、中間絲與肌節(jié)M線的維持至關(guān)重要[4]。不同結(jié)構(gòu)的Trim55具有不同的功能。RING結(jié)構(gòu)域廣泛存在于具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、分化、泛素化、形態(tài)發(fā)生和微管穩(wěn)定等多種功能蛋白質(zhì)中,可能參與介導(dǎo)蛋白質(zhì)間的相互作用[3]。B-box鋅指結(jié)構(gòu)域是一個蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域[5];富含亮氨酸的卷曲結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)Trim55與微管的聯(lián)系[3]。有研究報道,人類肌動蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的突變通過破壞Trim55與血清反應(yīng)因子(serum response factor,SRF)相互作用導(dǎo)致遺傳性肌肉疾病;同時,該研究對Trim55配體進(jìn)行了雙雜交相互作用篩選,檢測到RING結(jié)構(gòu)域與SRF的反式激活結(jié)構(gòu)域相互作用并抑制核SRF的轉(zhuǎn)錄,從而抑制肌肉細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性[6]。在肌節(jié)組裝過程中,Trim55與微管、肌球蛋白短暫結(jié)合,從而在新生肌節(jié)的排列與延伸中發(fā)揮重要作用[1]。Trim55通過調(diào)控蘇氨酸蛋白激酶活性維持骨骼肌成纖維細(xì)胞中的肌動蛋白骨架功能,并且在骨骼肌組織的細(xì)胞外基質(zhì)重塑中發(fā)揮作用[7]。另有研究報道,miR-30-5p可能調(diào)節(jié)肌肉相關(guān)基因Trim55,以發(fā)揮肌肉分化的作用[8]。有研究報道,在沉默調(diào)節(jié)蛋白1增加誘導(dǎo)的骨骼肌肥厚中Trim55表達(dá)水平增加[9]。一項隨機(jī)試驗結(jié)果顯示,Trim63與Trim55的mRNA水平在疲勞運(yùn)動后3 h的骨骼肌組織中顯著升高[10]。Trim55在維持肌肉的正常發(fā)育過程中具有重要作用。

1.2 Trim55參與病理狀態(tài)下肌肉蛋白質(zhì)降解 Trim55在饑餓與炎癥反應(yīng)過程中表達(dá)上調(diào)。Trim63與Trim55上調(diào)可能為饑餓和炎癥過程中骨骼肌蛋白質(zhì)降解的中心環(huán)節(jié),此過程中,Trim63與Trim55可能起到從肌肉蛋白儲備中釋放游離氨基酸的作用[11]。

1.3 Trim55在正常心臟發(fā)育中發(fā)揮重要作用 Trim55為第1個在心臟顯著表達(dá)的Trims家族成員。Trim55有4種亞型,其中,p27亞型為心臟特異性分型,并參與心肌細(xì)胞生成,而敲除心肌細(xì)胞中的Trim55 p50A亞型后,肌原纖維生成受損。心臟肌節(jié)成熟后,Trim55與肌節(jié)M帶結(jié)合后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),調(diào)控肌節(jié)到細(xì)胞核的信號傳遞[1]。Trim55是小鼠心臟胚胎發(fā)育過程中的主要成員,也是動態(tài)調(diào)節(jié)最多的Trims家族成員,小鼠在胚胎發(fā)育第15.5天時,心臟中主要表達(dá)Trim55 p50A亞型,而從小鼠出生后第9天到成年,左心室中Trim55 p50A亞型的表達(dá)水平開始減少,Trim55 p60A亞型開始增加,并作為主要亞型。這說明,Trim55可能參與心室肌的功能適應(yīng)及分化[12]。Trim55通過支持E2F轉(zhuǎn)錄因子1(E2F transcription factor 1,E2F1),能夠驅(qū)動新生兒與成人心肌細(xì)胞的增殖而不會引起細(xì)胞凋亡,在正常心臟發(fā)育中具有重要作用,Trim55是通過促進(jìn)E2F1進(jìn)核而不是降解,從而在調(diào)節(jié)發(fā)育中的生理性肥大方面發(fā)揮作用[13]。

2 Trim55在心血管系統(tǒng)疾病中的研究

2.1 心肌肥厚 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)為常見的遺傳性心臟病,其特征為左心室肥大[14]。不同的基因突變臨床表型和預(yù)后不同,嚴(yán)重者會發(fā)生猝死[15]。有研究報道,泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的失調(diào)參與HCM發(fā)病。泛素化過程需要的酶包括泛素激活酶、泛素綴合酶與泛素連接酶[16]。泛素連接酶為泛素化過程至關(guān)重要的酶之一,絕大部分Trims均屬于泛素連接酶家族,在泛素化過程中發(fā)揮底物識別作用[17]。一項隊列研究顯示,HCM患者中Trim55罕見變異患病比例顯著高于健康人群(3.7%比0.7%),這表明,人類HCM與Trim55的罕見變異有關(guān)[18]。有研究報道,Trim55在主動脈縮窄引起的心肌肥大中可能無重要作用,對維持正常機(jī)械應(yīng)力反應(yīng)無明顯作用[19]。Trim63與Trim55均參與識別Z盤的特定成分、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、翻譯機(jī)制和線粒體新陳代謝[20]。單一Trim63或Trim55敲除模型在肌肉肥大反應(yīng)中作用可能互補(bǔ)[21]。

2.2 心力衰竭 心力衰竭為各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段[22]。?；撬釣橐环N豐富的氨基酸,存在于包括心肌在內(nèi)的大多數(shù)身體組織中[23]。有研究報道,Trim63、Trim55和Trim54對牛磺酸的共同調(diào)節(jié)可以幫助對抗心臟應(yīng)激[24-26]。在小鼠心房肌細(xì)胞中利用CRISPR/Cas9技術(shù)在內(nèi)源性位點(diǎn)引入了Trim55 E140K/-變異,并利用質(zhì)粒過表達(dá)Trim55野生型或E140K,結(jié)果顯示,與野生型相比,Trim55 E140K/-變異的心肌細(xì)胞存活率降低,對異丙腎上腺素的肥大反應(yīng)明顯[27]。

2.3 心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血早期,心肌對游離脂肪酸的利用顯著增加。魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸對于已經(jīng)具有心力衰竭或缺血性心臟病癥狀患者具有二級預(yù)防效果[28]。脫氫抗壞血酸作為ω-3多不飽和脂肪酸具有抗氧化特性,對缺血缺氧的細(xì)胞有保護(hù)作用[29]。有研究報道,Trim55-/-的心臟可能會發(fā)生一些代謝改變,有助于增加心臟應(yīng)對病理應(yīng)激時的適應(yīng)力[30-31]。Tan等[32]研究發(fā)現(xiàn),Trim55為miR-378a-3p的靶基因,其下調(diào)抑制miR-378a-3p抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與JNK1/2激活的增加,提示miR-378a-3p可能通過Trim55/DUSP1/JNK信號途徑對缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。

2.4 糖尿病性心肌病 在糖尿病患者中,心血管疾病的發(fā)病率與病死率均明顯增加,糖尿病為心臟病加重的一個重要的獨(dú)立機(jī)制。有研究報道,糖尿病大鼠會發(fā)生嚴(yán)重的心臟收縮功能障礙與心臟纖維化[33]。糖尿病患者過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors,PPAR)的慢性激活導(dǎo)致心肌細(xì)胞游離脂肪酸攝取/氧化增加[34-35]。有研究報道,由于Trim55在蛋白酶體非降解的機(jī)制中對PPARα與PPARγ1的多重泛素化,Trim55-/-心臟發(fā)生了一種更嚴(yán)重的糖尿病性心肌病變,其特征為早發(fā)性收縮功能障礙,左心室重量較大,心臟重量較重,PPAR活性顯著增加,從而確定Trim55為第1個在體內(nèi)通過翻譯后修飾調(diào)節(jié)心臟PPARα與PPARγ1活性的泛素連接酶[36]。

3 Trim55在其他疾病中的研究

Trim55除了在心血管疾病中發(fā)揮重要作用外,在腫瘤以及炎癥等過程中同樣具有重要作用。在結(jié)直腸癌患者中,Trim55表達(dá)顯著增加,并與腫瘤的惡性程度密切相關(guān),這種作用可能是通過影響細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1的表達(dá),進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞增殖實現(xiàn)的[37]。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的肝炎小鼠肝單個核細(xì)胞中Trim55表達(dá)水平顯著降低,并與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平呈負(fù)相關(guān)。Trim55可能通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞遷移來挽救LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化[38]。Trim55為影響肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素,在肝癌組織中Trim55表達(dá)下降,其過表達(dá)通過抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá),從而抑制肝癌細(xì)胞的遷移及侵襲[39]。Trim55的失活為心臟惡病質(zhì)誘發(fā)的骨骼肌萎縮和收縮功能障礙提供了有效保護(hù)[40]。D位點(diǎn)結(jié)合蛋白在早期通過Trim55-腫瘤壞死因子途徑調(diào)節(jié)受損系膜細(xì)胞趨化因子配體2的表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集,進(jìn)而在抗Thy1腎炎模型中引發(fā)浸潤及炎癥[41]。

4 結(jié)論

綜上所述,Trim55在肌原纖維的組裝形成以及心臟發(fā)育中均具有重要作用,可觸發(fā)自噬或蛋白酶體的降解,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。