靶向藥物所致口腔潰瘍的中西醫(yī)研究進(jìn)展*

彭子真，戴玲玲

1 山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟(jì)南 250014

2 煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院 山東煙臺(tái) 264001

分子靶向藥物具有定向、定位的優(yōu)勢(shì)，能夠特異性的作用于致癌位點(diǎn)，抑制受體的表達(dá)或激酶的催化，能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的分化能力或靶向抑制腫瘤血管生成，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，減少對(duì)其他正常組織的損傷[1]。隨著患者對(duì)生存質(zhì)量要求的提高，社會(huì)對(duì)靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)注度日益增加?？谇皇前邢蛩幬锼虏涣挤磻?yīng)較常累及的部位，常見于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑、腫瘤血管生成（VEGF）抑制劑等，其中mTOR抑制劑的發(fā)生率達(dá)30%～50%[2]。ALU主要表現(xiàn)為邊緣充血，中央灰色凹陷的圓形或橢圓形潰瘍面，常單發(fā)或多發(fā)于頰唇黏膜、舌外側(cè)、軟腭、口底等非角化的黏膜部位，同復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍相似，但無周期復(fù)發(fā)性，一般于用藥后的2周～2月出現(xiàn)。≥3級(jí)的口腔潰瘍會(huì)因劇烈疼痛降低患者的依從性，而且需要中斷靶向治療，甚至永久停止靶向治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和臨床治療效果[3]。針對(duì)靶向藥物所致疼痛、進(jìn)食困難、營(yíng)養(yǎng)不良、機(jī)體耐受差等問題，系統(tǒng)整理靶向藥物導(dǎo)致口腔潰瘍的機(jī)制，并對(duì)其相應(yīng)的中西醫(yī)防治方法進(jìn)行總結(jié)歸納，以期在臨床工作中為臨床醫(yī)師提供參考。

西醫(yī)研究

1 機(jī)制研究

1.1 與免疫抑制相關(guān) 第一，mTOR抑制劑能夠抑制T、B細(xì)胞的增殖，通過NF-κB轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，干擾上皮細(xì)胞增殖，致使口腔黏膜出現(xiàn)損傷[3]。第二，鑒于mTOR抑制劑相關(guān)性口腔潰瘍的臨床表現(xiàn)與中性粒細(xì)胞減少患者的口腔病變有相似之處，中性粒細(xì)胞減少可能是口腔潰瘍發(fā)病的原因之一[4]。第三，EGFRIs誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中趨化因子的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)皮膚炎癥、毛囊變性，損害抗菌肽和皮膚屏障蛋白的產(chǎn)生，降低皮膚對(duì)微生物的抵抗力，導(dǎo)致口腔潰瘍的形成[5]。

1.2 干擾表皮細(xì)胞增殖 第一，mTOR抑制劑能夠抑制細(xì)胞周期調(diào)控點(diǎn)蛋白的關(guān)鍵mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，使細(xì)胞周期在DNA合成前期停止，干擾了部分正常細(xì)胞的增殖和代謝，下調(diào)黏著斑激酶（FAK）信號(hào)通路的活性，抑制表皮細(xì)胞遷徙，導(dǎo)致潰瘍難以愈合[6]。第二，EGFRI可抑制角質(zhì)細(xì)胞的EGFR，阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)干擾角質(zhì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化，破壞皮膚屏障結(jié)構(gòu)，致黏膜破損[7]。第三，VEGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管構(gòu)建起著重要作用，通過抑制VEGF信號(hào)通路，干擾正常內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致口腔潰瘍形成。

2 治療方法

ALU發(fā)生于用藥早期，很大可能是臨床獲益的一個(gè)重要標(biāo)志，但發(fā)生率高，是影響患者依從性的主要原因之一，臨床上根據(jù)其發(fā)生的嚴(yán)重程度需進(jìn)行藥物劑量調(diào)整或停止用藥。有研究表明預(yù)防性專業(yè)口腔保健（POHC）能夠在治療過程中降低口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]，因此，治療期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行口腔健康教育，養(yǎng)成良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，早期預(yù)防和規(guī)范化治療可提高患者的依從性，避免患者因不良反應(yīng)減量停藥而影響療效。

2.1 抗炎治療 抗炎治療是直接有效的治療方法，最常用的藥物是糖皮質(zhì)激素，有研究表明預(yù)防性使用地塞米松漱口水能夠減少依維莫司相關(guān)性口腔潰瘍的發(fā)生率，降低潰瘍的嚴(yán)重程度[9]。曲安奈德軟膏對(duì)比西瓜霜噴劑能夠降低血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平和齦溝液中前列腺素 E2（PGE2）、白介素 -8（IL-8）細(xì)胞因子的表達(dá)，減稍疼痛時(shí)間和愈合時(shí)間[10]。另外，外用非類固醇抗炎藥物氨來呫諾糊劑能縮短潰瘍病程，減輕疼痛，總有效率達(dá)95.0%[11]。

2.2 鎮(zhèn)痛治療 局部使用利多卡因凝膠能夠緩解疼痛，改善生活質(zhì)量，配合維生素E可改善血清炎性因子，且不良反應(yīng)低，治療效果顯著[12]。馮惠霞等人使用芬太尼透皮貼治療放化療所致口腔黏膜炎出現(xiàn)的中重度疼痛，可減輕疼痛，改善患者生活質(zhì)量，配合護(hù)理措施可提高止痛效果[13]。

2.3 抗感染治療 感染是口腔潰瘍常見并發(fā)癥之一，尤其在白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低時(shí)，念珠菌、曲霉菌的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，且有繼發(fā)菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此控制感染是治療的重要部分。常見的口腔真菌感染對(duì)兩性霉素B的敏感率為100%，可針對(duì)性選用兩性霉素B治療真菌感染[14]。預(yù)防細(xì)菌感染可用新唑漱口液或制霉菌素片聯(lián)合碳酸氫鈉溶液。

2.4 細(xì)胞因子治療 目前用于臨床的細(xì)胞生長(zhǎng)因子可通過作用于中性粒細(xì)胞發(fā)揮緩解疼痛、修復(fù)黏膜的作用。重組人表皮生長(zhǎng)因子聯(lián)合曲安奈德+利多卡因能夠促進(jìn)潰瘍面的愈合，減輕疼痛，且不增加不良反應(yīng)[15]。重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhGSF）能夠保護(hù)口腔和咽部的上皮細(xì)胞，降低黏膜炎癥程度，聯(lián)合rhEGF可降低口腔pH值和疼痛程度，王知?jiǎng)偤蛷埐╗16]將化療所致口腔黏膜炎患者94例隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，研究組予以重組人表皮生長(zhǎng)因子外用溶液聯(lián)合重組人粒細(xì)胞刺激因子治療，結(jié)果顯示研究組的VAS評(píng)分、口腔pH和血清乏氧誘導(dǎo)因子-1α均低于對(duì)照組，臨床療效達(dá)95.74%。

2.5 其他治療 張莉[17]將108例復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)比甘草鋅顆粒聯(lián)合溶菌酶腸溶片和單純甘草鋅顆粒，結(jié)果顯示聯(lián)合治療1個(gè)月后，血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-6明顯低于治療前，能有效減輕炎癥反應(yīng)。孫穎光、岳圓圓等[18]檢索了多個(gè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)中使用康復(fù)新液治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者的臨床研究，共納入了17項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示康復(fù)新液治療組在潰瘍愈合時(shí)間、VAS疼痛評(píng)分、復(fù)發(fā)率以及總有效率方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。康復(fù)新液外敷配合西咪替丁口服治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍可減輕疼痛，促進(jìn)瘡口愈合[19]。王霞琴等[20]研究表明，半導(dǎo)體激光治療后，疼痛評(píng)分顯著降低，復(fù)發(fā)率僅為4.65%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的32.35%，總體治療效果好。黃麗麗、涂莉等人[21]采用口服益生菌或益生菌促生長(zhǎng)物質(zhì)制成的微生態(tài)制劑，聯(lián)合冰凍生理鹽水漱口治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，能夠降低口腔黏膜分度，縮小潰瘍直徑，有效促進(jìn)口腔黏膜的修復(fù)，并減少?gòu)?fù)發(fā)率。

中醫(yī)研究

1 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

口腔潰瘍屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“口瘡”“口糜”“瘡瘍”范疇，口瘡病名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·脈經(jīng)》中記載“手少陰心經(jīng)之別系舌本，脾足太陰之脈……連舌本、散舌下”“足陽明胃經(jīng)循頰絡(luò)齒齦”“腎經(jīng)挾舌本”，皆說明了口舌通過經(jīng)絡(luò)表屬與臟腑相通。心脾胃腎等臟腑功能失調(diào)、陰陽氣血失和皆可發(fā)病于口舌[22]。

中醫(yī)各家對(duì)口腔潰瘍的病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)百花齊放。薛雪的《口齒類要》中記載的“口瘡上焦實(shí)熱……下焦虛火，各經(jīng)傳變所致”，《諸病源候論》曰：“脾臟有熱，沖于上焦，故口生瘡也”，《外臺(tái)秘要》亦云：“口瘡者，心脾有熱，氣沖上焦”，皆認(rèn)為口瘡屬火熱之證，乃心脾積熱所致[23]。于志強(qiáng)[24]認(rèn)為口腔潰瘍乃“火”所致，分為實(shí)火和虛火。因情志不暢、嗜食肥甘厚膩，心火、脾熱及肝火等實(shí)火熏灼口舌；素體陰虛或久病氣血陰陽失調(diào)所致的虛火上泛口舌，生成口瘡。董偉等[25]提出口腔潰瘍多發(fā)于濕熱體質(zhì)，因濕熱之邪阻滯氣機(jī)，升降失常，以致陽氣怫郁，郁極化火，火攻口舌，故而發(fā)病，治療上根據(jù)“火郁發(fā)之”的中醫(yī)藥法提出“清利透散”的制方原則，體現(xiàn)了劉完素的“辛苦寒法”的制方法度?！端貑枴分杏兴臅r(shí)六淫可致口瘡之說：“少陽之復(fù)，大熱將至，火氣內(nèi)發(fā)，上為口糜”，另有飲食勞倦、七情內(nèi)傷等侵襲而內(nèi)生蘊(yùn)熱誘發(fā)[26]，生成口瘡。

林勝友[27]認(rèn)為腫瘤產(chǎn)生因于先天不足，靶向藥物更加傷及脾胃，升降失常，飲食不和，陰火由生，或脾胃虛弱，或虛火上炎，治療應(yīng)甘溫補(bǔ)中以治本，清瀉陰火以指標(biāo)，升發(fā)陽氣以固本。國(guó)醫(yī)大師李士懋[28]認(rèn)為口腔潰瘍發(fā)生的一個(gè)重要病機(jī)是臟腑的氣血陰陽受損，久則腎陽虛衰，故治療應(yīng)以溫腎壯陽為主。寇秘榔[29]認(rèn)為口腔潰瘍遷延難愈是由于脾胃虛弱，失于升降，痰濕瘀滯，郁而化熱，故治療應(yīng)健脾祛濕、解郁清熱、補(bǔ)助正氣。

李佃貴教授[30]認(rèn)為濁毒既是致病因素，亦是病理產(chǎn)物；既可外感毒邪，亦可內(nèi)生毒蘊(yùn)，據(jù)其病程、病位分為四種證型。積熱久蘊(yùn)結(jié)為濁毒，循經(jīng)上炎，熱盛肉腐，發(fā)為口瘡；濁毒阻于經(jīng)絡(luò)，氣機(jī)不暢，郁熱于內(nèi)，陽氣不得流通，四肢厥冷；濁毒困于中焦，阻滯氣機(jī)，心脾積熱，上炎口舌，發(fā)為口瘡；濁毒久蘊(yùn)，病情纏綿，日久不愈，肝腎虧損，虛火上炎于口。

基于各家學(xué)說，可將口腔潰瘍的發(fā)病歸于“火”與“虛”的共同作用。腫瘤患者正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)。脾虛運(yùn)化無力，腎虛氣化失常，津液凝滯遲停，生成痰濕水濁，積而成瘀化熱，上呈煎蒸口舌，從而失潤(rùn)生成口瘡。靶向藥物作為“藥毒”，其性火熱，直中脾胃，加之飲食、勞逸、情志等刺激導(dǎo)致火熱漸盛，上循熏蒸口舌，每遇外感風(fēng)熱、火毒、濕濁等，熱之邪與濕濁搏結(jié)，蘊(yùn)蒸不化，羈滯膠著，氣發(fā)于脈，與津液相搏于脾經(jīng)，通氣于口而生瘡，常濕爛有汁?？诏彿鏊幉挥?，因中焦土虛，且不能食，胃虛谷少，則所勝者腎水之氣逆而乘之，反為寒中，脾胃虛衰之火 沖上無制，發(fā)為口瘡。

2 中醫(yī)治療

2.1 內(nèi)治法

2.1.1 清熱解毒法 用于熱毒熾盛證的口腔潰瘍，使火毒實(shí)熱之邪自去，口舌得以清潤(rùn)，瘡瘍得以自斂。鄭蕾[31]通過小鼠研究表明，中藥湯劑益氣養(yǎng)陰生肌通過調(diào)節(jié)蛋白水平，降低炎癥因子含量，促進(jìn)潰瘍愈合。王薇[32]研究表明，對(duì)于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者，口服清熱瀉火方的治療組在局部療效和總療效均優(yōu)于對(duì)照組，有效降低口腔潰瘍的復(fù)發(fā)。

2.1.2 滋陰降火法 用于陰虛火旺證的口腔潰瘍，瀉其濁，存其清，水火既濟(jì)，生意存焉，故瘡瘍可斂。王一萍[33]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者通過口服滋陰降火愈瘍湯治療，結(jié)果顯示治療組較對(duì)照組更有效促進(jìn)口腔潰瘍創(chuàng)面愈合，減少?gòu)?fù)發(fā)。章晟[34]選取陰虛火旺的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者給予滋陰清熱飲聯(lián)合康復(fù)新液，有效降低唾液EGF和血清TNF-α水平，總有效率達(dá)97.9%，治療效果明顯。

2.1.3 清熱利濕法 用于濕熱壅盛證的口腔潰瘍，分利濕熱，濕去熱孤，暢達(dá)三焦氣機(jī)，濕化熱清，瘡病得愈。林思松[35]研究顯示，碘甘油外涂+口服維生素B2聯(lián)合自擬清熱化濕方治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，平均潰瘍期短，疼痛指數(shù)低，總有效率高達(dá)93.33%。王忠武[36]選擇口服清熱化濕、養(yǎng)陰生肌的中藥復(fù)方治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，對(duì)比西藥治療能夠有效改善患者的不適癥狀，延長(zhǎng)潰瘍發(fā)作間歇時(shí)間，總有效率為90.91%。

2.1.4 補(bǔ)中溫陽法 用于脾腎虛寒，陰火上炎證的口腔潰瘍，補(bǔ)腎陽、升清陽，以瀉濁陰，三焦升降調(diào)暢，瘡瘍即愈。高峻鷹等[37]通過對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍小鼠灌胃理中湯加味發(fā)現(xiàn)，理中湯能夠減少口腔潰瘍數(shù)量、持續(xù)時(shí)間以及潰瘍面積，抑制NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，減輕黏膜的損傷，促進(jìn)口腔黏膜的修復(fù)。

2.1.5 健脾祛濕法 用于脾胃虛弱、痰濕瘀結(jié)證的口腔潰瘍，以和為法，健脾助運(yùn)，清氣上以濡養(yǎng)黏膜，濁陰降以通瀉痰濕。趙施艷[38]研究發(fā)現(xiàn)，痰濕型反復(fù)性口腔潰瘍?cè)诔Ｒ?guī)治療基礎(chǔ)上加服半夏厚樸湯加減，臨床總有效率達(dá)93.59%，降低VAS評(píng)分和血清CRP、EGF水平，有效緩解潰瘍的炎性反應(yīng)和疼痛，降低復(fù)發(fā)率。

2.2 外治法

2.2.1 含漱法 彭昭文[39]給予靶向治療后陰虛熱毒證的口腔黏膜炎患者清熱涼血、滋陰斂瘡的加味地榆散，結(jié)果顯示，加味地榆散能改善口腔黏膜炎的癥狀，降低中醫(yī)癥狀評(píng)分，改善生活質(zhì)量。鐘淑紅[40]予腫瘤化療后出現(xiàn)口腔潰瘍的患者生津飲含漱液，有效率達(dá)93.33%，能夠有效減輕口腔潰瘍疼痛、口干等不適，減少患者的痛苦。

2.2.2 散劑 李代慶[41]采用云南白藥膠囊加用口腔潰瘍散治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，總有效率達(dá)97.78%，且炎癥因子TNF、IL-6的水平降低，治療效果顯著。張瑞海等[42]將62例復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組采用了硼石口瘡粉局部撒布于潰瘍創(chuàng)面，能夠消腫止痛、解毒斂瘡，總有效率達(dá)90.63%，有效減輕疼痛，降低復(fù)發(fā)率。

2.2.3 膜劑 葉倩倩[43]將生石膏、燈芯草炭等中藥制成膜劑，貼于瘡口，能夠?yàn)a火解毒，止痛斂瘡，總有效率達(dá)95%。肖薇[44]等通過醋酸燒灼法建立大鼠口腔模型，予以鵝口散膜劑治療，結(jié)果顯示給藥3、5天后口腔潰瘍直徑縮小，潰瘍愈合時(shí)間縮短，有效促進(jìn)潰瘍愈合。

2.2.4 貼敷治療 馬貴廷等[45]使用復(fù)方吳茱萸藥粉外敷于臍部治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，對(duì)比冰硼散外敷，具有清熱解毒、斂瘡生肌的功效，可抗菌消炎，改善微循環(huán)，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

2.2.5 針灸治療 周萍[46]將口腔潰瘍患者隨機(jī)分為西藥組和針?biāo)幗M，針?biāo)幗M的患者口服滋陰清熱、解毒止痛中藥方配合針灸照海、通里、神闕、足三里、太溪，隨證加減，結(jié)果顯示針?biāo)幗M的總有效率90%，且近期療效和遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于西藥組。楊梅、陳欣等[47]將66例復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者隨機(jī)分為麥粒灸組和西藥組（各33例），麥粒灸組在潰瘍發(fā)作期和恢復(fù)期分別取穴行麥粒灸，結(jié)果顯示在二、三、六次治療后癥狀評(píng)分顯著低于西藥組（P≤0.001），在四次治療后中醫(yī)脾腎陽虛證候評(píng)分低于西藥組（P＜0.001），能快速有效改善患者生活質(zhì)量。

2.2.6 穴位注射治療 王甜甜[48]對(duì)心脾積熱的口腔潰瘍患者予穴位注射雙黃連注射液配合火針點(diǎn)刺潰瘍面治療，火針通過高溫刺激病灶，可以促進(jìn)血液循環(huán)，加快炎癥吸收，提高臨床療效，有效率達(dá)94.44%。

總結(jié)與展望

口腔潰瘍是靶向治療常見的不良反應(yīng)，在“治未病”理論的指導(dǎo)下，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，通過中西醫(yī)全程化管理，可以有效減少ALU發(fā)生率，減輕毒性分級(jí)，從而提高患者生活質(zhì)量和耐受程度，幫助患者獲得更有效的治療，以獲得更長(zhǎng)生存期?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法有限，以對(duì)癥治療為主，副作用大，引起胃腸道反應(yīng)以及肝腎毒性。而中醫(yī)藥治療從整體出發(fā)，針對(duì)口腔潰瘍個(gè)體化辨證，理法方藥統(tǒng)一，辨證施治，采用口服、含漱、針灸、穴位貼敷等多種治療方法，表現(xiàn)出很大優(yōu)勢(shì)。但中醫(yī)治療ALU仍有許多不足之處，包括針對(duì)靶向治療所致口腔潰瘍的中醫(yī)證型和治療缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)、自擬方的安全性和普適性的臨床研究尚有空白等，因此總結(jié)眾醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，優(yōu)化治療方案，發(fā)揮中醫(yī)藥減毒增效優(yōu)勢(shì)，需要臨床醫(yī)師通過大量臨床實(shí)踐去探索。