組胺釋放因子在慢性蕁麻疹發(fā)病中的作用

趙怡心,雷霞,黃顯瓊

慢性蕁麻疹(chronic urticaria,CU)是一種常見(jiàn)的反復(fù)發(fā)作的皮膚過(guò)敏性疾病[1],其特征為反復(fù)發(fā)作的風(fēng)團(tuán)伴有瘙癢,伴或不伴有血管性水腫,發(fā)作病程不低于6周[2-3]。劇烈的瘙癢對(duì)當(dāng)今社會(huì)人類(lèi)的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[4],有時(shí)還可出現(xiàn)全身癥狀,包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、疲勞、潮紅和胃腸道不適[5]。慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未完全明確,但公認(rèn)的核心環(huán)節(jié)是皮膚肥大細(xì)胞活化并釋放組胺和其他促炎遞質(zhì)[6]。近年來(lái)關(guān)于組胺釋放因子(histamine-releasing factor,HRF)活化激活肥大細(xì)胞脫顆粒,從而誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)程成為研究熱點(diǎn)。本文將對(duì)HRF在慢性蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制

慢性蕁麻疹可分為慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronicspontaneous urticaria,CSU)和慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹(chronic inducible urticaria,CIndU)。后者的誘因包括機(jī)械刺激、寒冷、日光、壓力及運(yùn)動(dòng)等[7]。盡管關(guān)于慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制存在多種理論,但最近的研究集中在描述蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞和介質(zhì)的作用,確定肥大細(xì)胞激活的機(jī)制,以及研究慢性自發(fā)性蕁麻疹中潛在的自身免疫過(guò)程[8]。大量研究表明,肥大細(xì)胞脫顆粒是蕁麻疹病變發(fā)展中的中心事件[1],并且在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),慢性蕁麻疹受試者的組胺水平升高[9-10]。肥大細(xì)胞活化后發(fā)生脫顆粒,釋放組胺、蛋白酶、血小板激活因子和細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5)、花生四烯酸代謝物(如前列腺素D2、白三烯E)等。這些介質(zhì)會(huì)引起血管擴(kuò)張、血管通透性增加、細(xì)胞聚集及感覺(jué)神經(jīng)激活,導(dǎo)致皮膚發(fā)紅、腫脹和瘙癢[7]。并且,這些介質(zhì)還可以作為嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞的化學(xué)引誘劑,進(jìn)一步放大肥大細(xì)胞的活化反應(yīng)。在多種類(lèi)型的蕁麻疹中,使用光鏡和電子顯微鏡也顯示了在風(fēng)團(tuán)下方的真皮中肥大細(xì)胞脫顆粒的證據(jù)[11]。

另一方面,越來(lái)越多的證據(jù)表明,自身免疫在CSU中起到了促進(jìn)作用。CSU是指在沒(méi)有可識(shí)別誘因的情況下發(fā)生的持續(xù)6周以上的復(fù)發(fā)性蕁麻疹[12]。雖然,既往大量研究發(fā)現(xiàn),自身抗體(IgE或IgG)引起的自身免疫在慢性自發(fā)性蕁麻疹和其他可能影響這些患者的自身免疫性疾病中起著至關(guān)重要的作用[13],可在近50%的患者中誘導(dǎo)CSU,但其余病例中肥大細(xì)胞激活的觸發(fā)因素尚不清楚。近年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),HRF可以刺激IgE致敏的嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺以及產(chǎn)生IL-4和IL-13[14]。并且,在患者過(guò)敏反應(yīng)期間的體液中發(fā)現(xiàn)HRF樣活性,表明HRF可能與過(guò)敏性疾病有關(guān)。

2 HRF的發(fā)現(xiàn)及定義

HRF,也稱(chēng)為翻譯控制腫瘤蛋白(TCTP),是一種高度保守、普遍存在的蛋白質(zhì),具有細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外功能[15]。HRF最初被歸類(lèi)為小鼠酸性腫瘤和小鼠紅白血病中的一種腫瘤蛋白。MacDonald及其同事克隆并鑒定了相同的蛋白質(zhì),稱(chēng)之為HRF,因?yàn)樗龠M(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺[16]。HRF可以形成二聚體,并且HRF活化依賴(lài)于其二聚體結(jié)構(gòu)已被廣泛研究所證實(shí)[17]。細(xì)胞內(nèi)HRF表達(dá)與多種基本細(xì)胞功能有關(guān),如細(xì)胞周期進(jìn)展、增殖和惡性轉(zhuǎn)化。細(xì)胞外HRF具有細(xì)胞因子樣功能,可刺激組胺釋放以及IgE致敏的嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生2型細(xì)胞因子。自首次描述以來(lái),HRF已在過(guò)敏個(gè)體的鼻腔灌洗液、支氣管肺泡灌洗液和皮膚水皰液中被識(shí)別,雖然,HRF在過(guò)敏反應(yīng)中作用的確切證據(jù)尚不清楚,但幾項(xiàng)研究表明,在接受免疫治療成功的患者中,HRF水平的降低與過(guò)敏癥狀的減少有關(guān),而在對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)的患者中,HRF水平保持穩(wěn)定[18]。這些研究為HRF在過(guò)敏反應(yīng)發(fā)病機(jī)制中的作用提供了有力支持[19]。

3 組胺釋放因子與慢性蕁麻疹的臨床相關(guān)性

3.1HRF反應(yīng)性IgE水平升高 李朝陽(yáng)等[20]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)ELISA檢測(cè)蕁麻疹患者發(fā)病時(shí)血清中HRF及HRF反應(yīng)性IgE含量發(fā)現(xiàn),慢性蕁麻疹患者發(fā)病時(shí)血清中HRF反應(yīng)性IgE含量均值明顯高于正常對(duì)照組,重癥組血清HRF反應(yīng)性IgE含量也明顯高于輕癥組。在另一項(xiàng)研究中,Kawakami等[21]表明,與健康人相比,特應(yīng)性皮炎患者的HRF水平升高,一些患者的HRF反應(yīng)性IgE水平更高。有研究者在食物過(guò)敏的患者血清中也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)[14]。因此,血清HRF反應(yīng)性IgE水平,在慢性蕁麻疹以及其他過(guò)敏反應(yīng)中具有重要作用。

3.2抑制HRF可改善皮膚過(guò)敏癥狀 在CSU中,Wang等[22]通過(guò)小鼠模型研究選擇素E(E-selection, SELE)影響CSU與肥大細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制中發(fā)現(xiàn),沉默SELE可抑制TNF-α、HRF和IL-6的表達(dá),并減少肥大細(xì)胞釋放組胺從而改善CSU癥狀進(jìn)展。除此之外,Kawakami等[23]通過(guò)構(gòu)建小鼠模型實(shí)驗(yàn)證明,使用HRF抑制劑 GST-N19或GST-H3可以顯著改善經(jīng)HRF反應(yīng)性IgE誘導(dǎo)的小鼠皮內(nèi)抗原激發(fā)引起的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。并且,合成的N19肽在抑制氣道炎癥方面也顯示出類(lèi)似的功效。因此,HRF抑制劑在改善皮膚過(guò)敏和氣道炎癥方面也具有重要作用[24]。

3.3HRF在其他過(guò)敏性疾病中的作用 二聚體HRF作為組胺釋放因子(HRF)的活性形式,在誘導(dǎo)其他過(guò)敏性疾病,如哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏中,也具有類(lèi)似的作用。有研究在晚期過(guò)敏反應(yīng)(LPRs)期間,在鼻腔、皮膚水皰和支氣管肺泡灌洗液(BAL)中發(fā)現(xiàn)HRF樣活性,提示HRF參與LPRs和慢性過(guò)敏性炎癥[18]。此外,還有研究[25-26]發(fā)現(xiàn),在NC/NGA小鼠中局部施用HRF抑制劑dTBP2可減少過(guò)敏原誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎。Ando等[14]也曾提到,在一些特應(yīng)性皮炎患者(而非正常人)的血清中顯示HRF反應(yīng)性IgE水平升高;并進(jìn)一步指出,HRF二聚體(而非單體)能夠激活HRF反應(yīng)性IgE結(jié)合的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞,從而進(jìn)一步放大食物過(guò)敏?？傊?這些研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了 HRF在過(guò)敏反應(yīng)中的重要作用。

4 HRF引發(fā)慢性蕁麻疹的主要途徑

對(duì)于HRF在慢性蕁麻疹及過(guò)敏反應(yīng)中的作用機(jī)制尚不完全明了,目前的研究證據(jù)主要集中在HRF通過(guò)二聚化結(jié)構(gòu)激活肥大細(xì)胞、HRF與HRF反應(yīng)性IgE的協(xié)同作用以及可能存在的HRF非依賴(lài)IgE的作用途徑。

4.1HRF二聚化激活肥大細(xì)胞 本文上述中已提到,HRF的細(xì)胞外功能被認(rèn)為是針對(duì)IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子樣活性[19],這與過(guò)敏性疾病有關(guān)。Cho等[27]揭示了TCTP通過(guò)分子間二硫鍵轉(zhuǎn)變?yōu)槎坌问降臉?gòu)象變化,從而賦予其細(xì)胞因子樣活性。因此,雖然TCTP可能在正常條件下存在,但結(jié)構(gòu)修飾可能發(fā)生在富含氧化劑或內(nèi)源性和外源性蛋白酶的過(guò)敏環(huán)境中,這些蛋白酶可誘導(dǎo)TCTP的二聚化。有趣的是,肥大細(xì)胞在脫顆粒過(guò)程中釋放蛋白酶,包括類(lèi)胰蛋白酶和糜蛋白酶,同時(shí),研究表明慢性蕁麻疹患者血清類(lèi)胰蛋白酶水平升高,并與癥狀發(fā)生和糖皮質(zhì)激素需求增加相關(guān)。此外,已發(fā)現(xiàn)活性氧和抗氧化劑的失衡會(huì)加重過(guò)敏性炎癥,包括CSU。人類(lèi)TCTP的晶體結(jié)構(gòu)包含二硫鍵連接的二聚體,該二聚體賦予脫顆粒肥大細(xì)胞IgE結(jié)合位點(diǎn)[28]。Ulambayar等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明,二聚體TCTP可誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫顆粒,而單體TCTP對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞/肥大細(xì)胞無(wú)影響。根據(jù)這些結(jié)果,他們認(rèn)為T(mén)CTP的二聚化對(duì)于CSU中嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的激活非常重要,特應(yīng)性狀態(tài)和IgG型自身抗體的存在與TCTP的二聚化增強(qiáng)有關(guān)。并且,二聚體TCTP誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫顆粒,導(dǎo)致CSU中嗜酸性粒細(xì)胞活化和蕁麻疹嚴(yán)重程度增加。這表明HRF的二聚體結(jié)構(gòu)對(duì)其活化肥大細(xì)胞從而誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)至關(guān)重要,并且抑制HRF二聚化可能是一種治療選擇[27]。

4.2HRF和HRF反應(yīng)性IgE的協(xié)同作用 既往有研究發(fā)現(xiàn)[16],HRF的一種可能作用機(jī)制是增強(qiáng)IgE依賴(lài)性。目前的相關(guān)研究也表明,慢性蕁麻疹患者血清中HRF和HRF反應(yīng)性IgE的濃度升高,并且具有顯著的線(xiàn)性相關(guān)性。此外,血清HRF和HRF反應(yīng)性IgE水平均與慢性蕁麻疹活性評(píng)分呈正相關(guān),并且,HRF與HRF反應(yīng)性IgE協(xié)同作用可充分激活肥大細(xì)胞,證實(shí)了HRF和HRF反應(yīng)性IgE可能在慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[20,28]。同時(shí),Kawakami等[21]還指出,HRF反應(yīng)性IgE水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Ulambayar等[29]的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重和非嚴(yán)重CSU患者的血清HRF水平存在顯著差異,難治性CSU患者的血清HRF水平往往高于對(duì)抗組胺藥有反應(yīng)的患者,這主要與二聚體TCTP可誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫顆粒的途徑有關(guān)。

4.3HRF的非依賴(lài)IgE途徑 雖然目前研究已有大量證據(jù)支持HRF可能與IgE協(xié)同作用或通過(guò)IgE依賴(lài)機(jī)制發(fā)揮作用,但隨后的一些研究中也發(fā)現(xiàn)HRF可激活一些不表達(dá)Fc受體的細(xì)胞以及HRF不與所有IgE相互作用的事實(shí)[19]。已有研究證明,HRF可通過(guò)其在人類(lèi)嗜堿性粒細(xì)胞表面的特異性受體發(fā)揮刺激作用,并且它不與IgE結(jié)合[29]。 Kashiwakura等[30]在研究中也指出,人IgE抗體存在HRF反應(yīng)性IgE和HRF非反應(yīng)性IgE抗體,并且一部分IgG抗體也與HRF結(jié)合。此外,在Ulambayar等[29]的研究中發(fā)現(xiàn),在有或沒(méi)有IgE致敏的二聚體HRF刺激下,肥大細(xì)胞脫顆粒沒(méi)有顯著差異。但為了消除關(guān)于HRF是否通過(guò)IgE依賴(lài)或獨(dú)立激活肥大細(xì)胞的爭(zhēng)議,還需要進(jìn)一步闡明確切的激活途徑。因此,在慢性蕁麻疹中,盡管HRF與HRF反應(yīng)性IgE具有協(xié)同作用,但HRF激活肥大細(xì)胞是否完全依賴(lài)反應(yīng)性IgE尚未完全明確[28,31]。

5 小結(jié)

綜上所述,越來(lái)越多的證據(jù)表明,HRF在慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。二聚體HRF通過(guò)誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫顆粒,從而誘發(fā)慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏反應(yīng)。因此,HRF有望作為慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性疾病的治療靶點(diǎn)。但目前慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明,HRF在胞內(nèi)與胞外的表達(dá)水平也因細(xì)胞或組織類(lèi)型而異,是否存在HRF激活一些不表達(dá)Fc受體的細(xì)胞以及HRF不依賴(lài)IgE相互作用激活肥大細(xì)胞的途徑還需進(jìn)一步探索。