網(wǎng)狀青斑的病因?qū)W研究現(xiàn)狀

趙晨靜,馮素英

網(wǎng)狀青斑(livedo reticularis,LR)是一種常見的皮膚疾病,好發(fā)于四肢,以連續(xù)或斷裂呈網(wǎng)狀分布的紅色或青紫色斑為特征。該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,血管痙攣、炎癥、血栓形成、血液高黏度狀態(tài)等均可能導(dǎo)致皮膚小血管血流量減少,引發(fā)局部靜脈叢脫氧和血管擴(kuò)張。1907年,Ehrmann最先提出將LR分為生理性和病理性[1],其中病理性LR也稱樹枝狀青斑。生理性LR呈對稱性和連續(xù)性分布,常見于新生兒和青少年女性,多于寒冷時(shí)出現(xiàn),溫暖環(huán)境中自行消退。病理性LR多為非對稱性和斷裂狀分布,部分繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病、藥物或感染等,稱為繼發(fā)性LR,部分無明確病因的稱為特發(fā)性LR[2]。本文對LR病因?qū)W方面的研究進(jìn)行闡述。

1 系統(tǒng)性疾病

1.1抗磷脂抗體綜合征 LR是抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)最常見的皮膚表現(xiàn),見于8%～40%的APS患者,兒童APS患者中LR比例高達(dá)62%[3]。據(jù)報(bào)道,LR是預(yù)測APS系統(tǒng)性血栓事件的標(biāo)志物,與腦血管意外、偏頭痛、癲癇、動靜脈血栓形成等事件存在相關(guān)性[4]。因此,LR患者除完善抗心磷脂IgG/IgM抗體、抗β2-糖蛋白1 IgG/IgM抗體和狼瘡抗凝物等檢測外,還應(yīng)全面評估和隨訪血栓形成事件。

1.2Sneddon綜合征 Sneddon綜合征是一種以LR和腦血管事件為特征的疾病,發(fā)病率約為0.000 4%,常見于20～42歲女性[5]。多數(shù)患者為特發(fā)性,極少數(shù)與遺傳因素有關(guān),發(fā)病機(jī)制尚不明確。Sneddon綜合征的LR呈廣泛分布,常見于下肢(98%)、上肢(77%)、軀干(65%)、臀部(15%)、面部(14%)等部位[6]。其神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、頭痛、癲癇等,而LR通常早于腦血管事件數(shù)年出現(xiàn)。40%～50%的Sneddon綜合征患者伴有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,aPL)陽性,而aPL陽性和陰性的患者臨床表現(xiàn)不同[7]:aPL陽性患者的癲癇發(fā)作頻率、二尖瓣反流比例更高,對抗凝治療反應(yīng)更好;aPL陰性患者的LR分布更廣泛,對抗血小板治療反應(yīng)更好。

1.3結(jié)締組織病 LR可繼發(fā)于多種結(jié)締組織病,目前已報(bào)道的包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、皮膚型紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等疾病。部分SLE患者伴有aPL陽性,aPL陽性較aPL陰性的SLE患者更易出現(xiàn)LR。此外,LR是SLE患者中樞神經(jīng)受累的危險(xiǎn)因素之一,可能與神經(jīng)精神性狼瘡的局灶性表現(xiàn)相關(guān)[2]。Verdelli等[8]研究納入619例皮膚型紅斑狼瘡患者,發(fā)現(xiàn)3.7%患者伴有LR,且LR與抗ENA抗體和抗Ro/SSA抗體呈相關(guān)性。

1.4血管炎與血管病 多種中小血管炎病變伴有LR,其中最多見的為皮膚型結(jié)節(jié)性多動脈炎(cutaneous polyarteritis nodosa,cPAN)和淋巴細(xì)胞性血栓性動脈炎(lymphocytic thrombophilic arteritis,LTA)。cPAN皮疹表現(xiàn)為疼痛性結(jié)節(jié)、紫癜、潰瘍和LR,可伴有周圍神經(jīng)病變,無系統(tǒng)受累,皮膚活檢示中小血管以中性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤。LTA曾被認(rèn)為是cPAN的惰性非結(jié)節(jié)病變亞型,近期研究表明,LTA是一種原發(fā)性淋巴細(xì)胞性血管炎,呈慢性病程。其LR比cPAN更常見(88% vs.69%),分布更廣泛(93% vs.22%),壓之可退色,無網(wǎng)狀紫癜、潰瘍、結(jié)節(jié)等病變,38%的LTA患者伴有血栓相關(guān)指標(biāo)異常,組織病理示中小血管炎癥,以淋巴細(xì)胞浸潤為主,上述臨床和病理學(xué)特征可與cPAN進(jìn)行鑒別診斷[9]。此外,LR在Wegener肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎、Churg-Strauss綜合征、Buerger病、蕁麻疹性血管炎等中小血管炎中均有散在病例報(bào)道。

青斑樣血管病是一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚病,網(wǎng)狀紫癜、不規(guī)則潰瘍和白色萎縮是其特征性皮損表現(xiàn)。該病好發(fā)于中青年女性,夏季易復(fù)發(fā)或加重。LR見于多數(shù)青斑樣血管病患者,可局限于雙下肢,也可廣泛分布于軀干和四肢[10]。青斑樣血管病伴有廣泛分布的LR時(shí),需與冷球蛋白血癥、cPAN、LTA等多種疾病進(jìn)行鑒別,病理提示血管內(nèi)血栓形成、管壁纖維蛋白樣變性,而無血管炎表現(xiàn)時(shí)可明確診斷。既往該病治療多以糖皮質(zhì)激素為主,長期療效不理想,最新研究表明該病可能與凝血、纖溶等機(jī)制相關(guān),利伐沙班、低分子肝素等抗凝治療后患者恢復(fù)良好,但LR緩解不明顯[11]。

1.5血液性疾病 冷球蛋白血癥常表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、LR、紫癜、潰瘍等,寒冷環(huán)境下加重,觀察血清在4 ℃環(huán)境下的冷沉淀情況可進(jìn)行診斷。3%～25%冷纖維蛋白原血癥患者伴有LR,多為特發(fā)性,少數(shù)繼發(fā)于病毒感染、自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等[12]。冷凝集素綜合征是一種IgM冷抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血,好發(fā)于中老年患者,寒冷環(huán)境下出現(xiàn)紫紅色LR,冷凝集素試驗(yàn)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)可輔助診斷。原發(fā)性血小板增多癥和真性紅細(xì)胞增多癥等骨髓增生性疾病也可出現(xiàn)LR,其發(fā)病機(jī)制可能與微血管內(nèi)血栓形成有關(guān)[13]。此外,蛋白C或S缺乏癥、抗凝血酶Ⅲ缺乏癥、高同型半胱氨酸血癥等血液高凝狀態(tài)均被報(bào)道可能與LR相關(guān)。

1.6栓塞性疾病 膽固醇栓塞綜合征是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂引起膽固醇結(jié)晶脫落,導(dǎo)致遠(yuǎn)端微動脈栓塞的臨床綜合征。LR是其最常見的皮膚表現(xiàn),此外還可伴有足趾破潰、腎功能不全、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。源于腹主動脈的粥樣硬化斑塊最常見,導(dǎo)致軀干和雙下肢出現(xiàn)LR。而面部LR非常罕見,Eberl等[14]曾報(bào)道1例由頸動脈粥樣硬化斑塊脫落引發(fā)的面部LR:其LR分布于單側(cè)面部,皮損病理活檢示血管內(nèi)微血栓形成伴膽固醇裂隙,予抗血小板治療后面部LR完全緩解。在終末期腎病階段,原發(fā)性高草酸尿癥和鈣化防御可誘發(fā)LR,發(fā)病機(jī)制可能與皮膚微血管內(nèi)晶體栓塞有關(guān)[15]。LR是減壓病的常見癥狀,Hartig等[16]研究發(fā)現(xiàn),減壓病相關(guān)LR與心臟由右向左分流密切相關(guān),氣泡引起皮膚動脈血管阻塞引起LR。除上述結(jié)晶、氣體等物質(zhì)外,醫(yī)源性物質(zhì)也會誘發(fā)LR,目前已報(bào)道的有介入術(shù)的親水性聚合物凝膠、聚乙烯醇栓塞微球、硅膠或透明質(zhì)酸等。

1.7遺傳性疾病 腺苷脫氨酶2缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病,由ADA2基因突變引起,主要累及皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Barron等[17]研究發(fā)現(xiàn),該病可分為三種臨床亞型:血管炎型、免疫失調(diào)型和血液學(xué)異常型,其中LR(74%)是血管炎型最常見的皮膚表現(xiàn),其后依次為結(jié)節(jié)性多動脈炎(57%)、雷諾現(xiàn)象(22%)、疣(19%)和皮膚潰瘍(5%)。干擾素基因刺激蛋白相關(guān)嬰兒期起病的血管病是一種Ⅰ型干擾素病,由TMEM173基因突變引起,其臨床表現(xiàn)包括皮膚病變、間質(zhì)性肺病、全身持續(xù)性炎癥和發(fā)育遲緩等[18]。LR是其特征性皮膚病變之一,主要累及四肢,局部活檢示微血管血栓形成和血管周圍中性粒細(xì)胞浸潤。Divry-van Bogaert綜合征與Sneddon綜合征相似,均有 LR和腦血管事件,區(qū)別在于:Divry-van Bogaert綜合征多見于男性,青少年發(fā)病,無抗磷脂抗體陽性,腦血管造影提示特征性血管瘤病[19]。目前也有個(gè)案報(bào)道稱Warsaw Breakage綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、神經(jīng)纖維瘤病等患者出現(xiàn)LR樣皮疹,但例數(shù)較少,尚不能說明與LR的相關(guān)性。

1.8其他 煙霧病是一種罕見的腦血管病,其特征是頸內(nèi)動脈進(jìn)行性狹窄,約12.8%煙霧病患者伴有LR,可能與血管舒縮障礙有關(guān)[20]。少數(shù)案例報(bào)道惡性腫瘤伴發(fā)LR,包括印戒細(xì)胞胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等。其發(fā)病機(jī)制尚不明確,部分學(xué)者認(rèn)為是因腫瘤細(xì)胞通過真皮淋巴管轉(zhuǎn)移所致,而其他學(xué)者認(rèn)為LR可能與腫瘤團(tuán)塊導(dǎo)致的血管阻塞有關(guān)。LR見于急性和慢性胰腺炎患者,位于腰腹部或下肢,可能與胰蛋白酶引起的皮下靜脈損傷有關(guān)[21]。此外,糙皮病嬰幼兒可出現(xiàn)LR,具體機(jī)制尚不清楚,補(bǔ)充葉酸和均衡飲食后LR消失。

2 藥物

金剛烷胺是最常報(bào)道誘發(fā)LR的藥物之一,LR的發(fā)生率為8.1%～40%,女性多見,廣泛分布于軀干和四肢。其發(fā)病機(jī)制尚不明確,皮膚組織活檢無特征性病理改變。停用金剛烷胺后可觀察到LR自行消退[22],但LR不作為金剛烷胺的停藥指征。米諾環(huán)素可誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎,可能與HLA-DRB1*09:01等位基因有關(guān)[23],臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和雙下肢LR,血清學(xué)檢測示抗髓過氧化物酶抗體陽性,停用米諾環(huán)素后LR和全身癥狀迅速改善。干擾素和去甲腎上腺素均有報(bào)道LR作為其罕見并發(fā)癥,可能與血管舒縮功能障礙有關(guān),停藥后LR自行消退。

3 感染

多位學(xué)者回顧性分析新型冠狀病毒肺炎的相關(guān)皮膚表現(xiàn),將其分為6種臨床模式:蕁麻疹樣皮疹、融合性紅斑-斑丘疹-麻疹樣皮疹、丘疹性皰疹、肢端型凍瘡樣皮疹、LR和紫癜性血管炎[24]。據(jù)報(bào)道,LR見于2.5%～5.2%的新冠肺炎患者,通常為短暫輕微性發(fā)作,與血栓栓塞并發(fā)癥無關(guān)[25]。關(guān)于其LR的發(fā)病機(jī)制,目前有3種假說:神經(jīng)源性假說、免疫復(fù)合物沉積假說和微血栓形成假說,具體致病機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。巨細(xì)胞病毒也可引起LR,發(fā)病機(jī)制可能與直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、激活凝血因子和誘導(dǎo)抗磷脂抗體有關(guān)。丙型肝炎病毒可通過冷球蛋白血癥間接誘發(fā)LR。

既往個(gè)案報(bào)道稱LR可能與細(xì)菌感染相關(guān),包括麻風(fēng)桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞桿菌、腦膜炎球菌、鏈球菌等。肺炎支原體可通過冷凝集素血癥誘發(fā)LR。此外,梅毒螺旋體和立克次體均有散在案例報(bào)道出現(xiàn)LR。

4 結(jié)語

以LR為皮膚表現(xiàn)的疾病種類繁多,臨床易漏診、誤診,早期明確病因有助于制定個(gè)體化的治療方案。病史采集通常包括:誘發(fā)或緩解因素、持續(xù)時(shí)間、自覺癥狀、可疑用藥史、介入手術(shù)史、既往病史和家族史。體格檢查重點(diǎn)關(guān)注LR的分布部位和對稱性,檢查周圍有無潰瘍、結(jié)節(jié)、紫癜、白色萎縮等體征。實(shí)驗(yàn)室檢查方面,血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、乙肝兩對半、丙肝抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)等有助于排除感染性疾病,完善抗核抗體譜、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物等有助于排除自身免疫性疾病,完善抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、冷球蛋白定性實(shí)驗(yàn)、冷凝集素實(shí)驗(yàn)、免疫固定電泳等有助于排除血管炎相關(guān)疾病,必要時(shí)完善基因檢測排除遺傳性疾病。皮膚組織活檢方面,生理性和特發(fā)性LR通常無特征性改變,繼發(fā)性LR部分可見血管周圍大量中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞浸潤(血管炎)、血管壁鈣化沉積(鈣化防御)、血管內(nèi)血栓形成(青斑樣血管病)、晶體沉積(原發(fā)性高草酸尿癥)、膽固醇裂隙(膽固醇栓塞綜合征)等特征性改變,有助于進(jìn)一步明確診斷。但皮膚活檢檢出率較低,通常選取LR中央白色區(qū)域,多次重復(fù)活檢有助于提高診斷率。