夏枯草開(kāi)音合劑治療血瘀痰凝型聲帶白斑伴輕中度異型增生的臨床觀察*

李季 張浩鵬 薄全 吉琳 岑經(jīng)途 李芬芬 吳瑩 王麗華 郭裕

聲帶白斑是指聲帶黏膜上白色片狀或斑塊狀病變組織，臨床上以聲嘶為首發(fā)癥狀，是最常見(jiàn)的喉癌前病變[1]，是臨床耳鼻喉科醫(yī)生研究的重點(diǎn)之一。專家共識(shí)指出[1]，聲帶白斑不應(yīng)過(guò)度治療，對(duì)于輕中度異型增生，可以進(jìn)行保守治療并定期隨訪。目前的保守治療方式主要包括對(duì)生活方式的改善（比如戒煙限酒、適當(dāng)用聲），嗓音訓(xùn)練，激素霧化，抑酸藥物，中醫(yī)藥應(yīng)用等。其中，由于專業(yè)醫(yī)生數(shù)量緊缺，嗓音訓(xùn)練臨床應(yīng)用較少[2]；而激素霧化的適用性和復(fù)發(fā)性使其臨床應(yīng)用受到限制；抑酸藥物則多用于試驗(yàn)性治療，且時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)成本高[3]。中醫(yī)藥治療輕中度異型增生的聲帶白斑具有優(yōu)勢(shì)[4，5]，專家共識(shí)同樣推薦辨證選用化痰散結(jié)、活血祛瘀的中成藥。因此，尋求有效的中醫(yī)藥療法，對(duì)于輕中度異型增生聲帶白斑的臨床治療具有重要意義。

夏枯草開(kāi)音合劑是郭裕教授經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐，針對(duì)血瘀痰凝這一病機(jī)而創(chuàng)的院內(nèi)自制劑，前期研究[6，7]中證明其具有一定的療效性和科學(xué)性。聲帶白斑歸于中醫(yī)“慢喉喑”范疇，就目前而言，血瘀痰凝型在臨床中占比最大，可達(dá)40.7%[8]。本文旨在觀察夏枯草開(kāi)音合劑治療血瘀痰凝型聲帶白斑伴輕中度異型增生的臨床療效，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料

所有病例均來(lái)源于2019 年1 月～2022 年1 月就診于上海市中醫(yī)醫(yī)院耳鼻喉科門(mén)診的患者，符合納排標(biāo)準(zhǔn)，共86 例。采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，分為對(duì)照組和治療組，各43 例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[9]，血瘀痰凝型參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]：①有用嗓過(guò)度史，聲嘶遷延不愈或復(fù)發(fā)病史；②長(zhǎng)期聲嘶，說(shuō)話費(fèi)力，喉有異物感等癥狀；③舌暗或暗紅，或有瘀點(diǎn)，苔薄白或黃，脈澀或細(xì)澀。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考喉白斑的專家共識(shí)[1]：①飲酒，吸煙，咽喉反流，過(guò)度用嗓，慢性炎癥等；②聲嘶為首發(fā)癥狀，或咽異物感、咽痛、慢性咳嗽、易聲疲等；③電子喉鏡下聲帶單側(cè)或雙側(cè)黏膜見(jiàn)白色斑片狀或斑塊樣改變，病灶平坦或隆起，表面粗糙或光滑，邊界較清晰。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①活檢報(bào)告診斷為聲帶白斑，伴輕中度異型增生；②符合血瘀痰凝型聲帶白斑的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)性別要求，年齡須在18～65 歲之間；④依從性良好，自愿接受本研究治療方案，簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表（reflux symptom index, RSI）>13 分和/或反流體征評(píng)分量表（reflux finding score, RFS）>7 分；②妊娠婦女或哺乳期婦女；③有血液疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及心肝腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；④目前正在接受其它治療方案的受試者；⑤既往有對(duì)中藥、中成藥的過(guò)敏史。

2 治療方法

檢查方法：被檢者和檢查醫(yī)師位于嗓音檢測(cè)室（環(huán)境噪音＜45dB），使用嗓音聲學(xué)測(cè)試設(shè)備XION（型號(hào)：Endostrob-D）進(jìn)行聲音捕捉。囑被檢者身體放松，調(diào)整情緒，距離麥克風(fēng)30cm，自然均勻發(fā)元音“a”，持續(xù)3s，檢測(cè)3 次，取平穩(wěn)段進(jìn)行嗓音頻譜分析。

對(duì)照組：健康宣教（戒煙限酒、適當(dāng)用聲等）的基礎(chǔ)上，使用金嗓散結(jié)膠囊【（西安碑林藥業(yè)股份有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字Z61020024）】治療。藥物組成：馬勃、金銀花、玄參、紅花、板藍(lán)根、浙貝母、雞內(nèi)金（炒）、木蝴蝶、三棱（醋炒）、莪術(shù)（醋炒）、桃仁（去皮）、蒲公英、麥冬、丹參、蟬蛻、澤瀉等16 味?？诜?，每日2 粒，每日2 次。

觀察組：健康宣教（戒煙限酒、適當(dāng)用聲等）的基礎(chǔ)上，使用夏枯草開(kāi)音合劑治療。藥物組成（滬藥制字 Z05190765）：夏枯草、胖大海、威靈仙、海蛤殼、紅花、莪術(shù)、桃仁、葛根、三棱、陳皮、山楂、茯苓、半夏、桔梗。口服。每次25mL，每日2 次。

兩組均連續(xù)服藥8 周。

3 觀察指標(biāo)

3.1 療效指標(biāo)

中醫(yī)癥候癥狀體征量化標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定。癥狀以聲嘶、咽異物感、清嗓為觀察項(xiàng)。電子喉鏡下進(jìn)行體征評(píng)分，以聲帶白斑面積占比、聲帶充血程度、聲門(mén)裂寬度為觀察項(xiàng)。分4 個(gè)等級(jí)，0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高代表癥狀體征越嚴(yán)重。

3.2 嗓音功能評(píng)估

3.2.1 主觀指標(biāo)

VHI 量表。分功能、生活、情感3 方面，每一項(xiàng)問(wèn)題分5 級(jí)，0 代表無(wú)，4 代表總是?？偡?20 分，分值越小，說(shuō)明患者的主觀情緒對(duì)疾病的影響力越小。

3.2.2 嗓音聲學(xué)分析[11]

基頻微擾（jitter）：反應(yīng)聲音的粗糙度；振幅微擾（shimmer）：反應(yīng)聲音的嘶啞程度；諧噪比（Harmonic To Noise, H/N）：反應(yīng)聲門(mén)的閉合程度；最長(zhǎng)發(fā)音時(shí)間（Maximum Phonation Time, MPT）：空氣動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

3.2.3 安全性指標(biāo)

①生命體征：靜息心率、血壓、呼吸率、體溫；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血、尿常規(guī)以及肝腎功能。

4 療效評(píng)定

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]制定。

以癥狀體征總積分為依據(jù)，療效指數(shù)N=[（治療前-治療后）/治療前]×100%。治愈：喉鏡下聲帶白斑完全消失，聲帶光滑，顏色正常，運(yùn)動(dòng)正常；N≥90%。顯效：喉鏡下聲帶白斑較原來(lái)面積減少2/3，發(fā)音及癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)；70%≤N＜90%。有效：喉鏡下聲帶白斑較原來(lái)面積減少1/3，發(fā)音及癥狀有些好轉(zhuǎn)；30%≤N＜70%。無(wú)效：喉鏡下聲帶白斑較原來(lái)面積基本無(wú)變化，聲帶充血水腫，色暗，發(fā)音及癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)；N＜30%。有效率=(總病例數(shù)-無(wú)效病例數(shù))/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)性檢驗(yàn)，用±s 描述，選擇t 檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)性檢驗(yàn)，用M0 及P25P75 描述，選擇秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料，用百分比或頻數(shù)描述，選擇χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

最終完成79 例，對(duì)照組39 例（脫落4 例），觀察組40 例（脫落3 例）。兩組病例的基線資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較

1 兩組總有效率的比較

治療后，治療組總有效率87.5%高于對(duì)照組66.67%（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 總有效率比較（例，%）

2 兩組治療前后癥狀體征積分比較

治療后，兩組癥狀體征總積分均有所下降，治療組總積分低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。其中，聲嘶的癥狀積分，治療組低于對(duì)照組；白斑面積的占比、聲門(mén)裂寬度的體征積分，治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。咽異物感、清嗓癥狀和聲帶充血體征，治療后兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表3 癥狀、體征總積分比較（±s）

表3 癥狀、體征總積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，與同期治療組比較，△P＜0.05，見(jiàn)表4。

組別例數(shù)對(duì)照組39觀察組40治療前3.62±1.76 3.98±2.01治療后1.59±1.41*1.08±0.60*△

表4 癥狀、體征積分比較（±s）

表4 癥狀、體征積分比較（±s）

組別時(shí)間癥狀體征聲嘶咽異物感清嗓面積占比聲帶充血聲門(mén)裂寬度對(duì)照組治療前2.00±0.761.00±0.920.62±0.821.93±0.761.67±0.741.51±0.60治療后1.15±0.71*0.49±0.72*0.23±0.43*0.74±0.75*0.62±0.96*0.49±0.61*觀察組治療前1.95±0.601.23±0.920.80±0.881.82±0.801.53±0.681.05±0.56治療后0.68±0.69*△0.71±0.41*0.21±0.16*0.40±0.50*△0.53±0.42*0.20±0.52*△

3 嗓音功能評(píng)估

治療前后兩組的嗓音功能均得到改善（P＜0.05）。觀察組的基頻微擾、振幅微擾數(shù)值低于對(duì)照組，諧噪比數(shù)值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組的VHI 分?jǐn)?shù)和MPT 數(shù)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組嗓音功能比較

5 安全性指標(biāo)

治療前后患者生命體征平穩(wěn)，血、尿常規(guī)及肝腎功能均未出現(xiàn)明顯異常。治療過(guò)程中，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。個(gè)別患者出現(xiàn)輕微腹瀉腹痛、胃脘部不適等癥狀，經(jīng)常規(guī)處理后好轉(zhuǎn)，并如期進(jìn)行治療。

討論

聲帶白斑以聲嘶為主，大部分患者呈持續(xù)性，其病因繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多與喉黏膜長(zhǎng)期慢性刺激密切相關(guān)[1]。吸煙是高危因素，與聲帶白斑發(fā)病的密切相關(guān)[13]，且聲帶白斑的惡性轉(zhuǎn)化時(shí)間與吸煙總量、吸煙時(shí)間有密切關(guān)聯(lián)[14]。過(guò)量飲酒同樣會(huì)增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是煙酒均偏嗜的患者[15]。所以對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，囑其戒煙戒酒顯得尤為重要。與既往研究一致，本研究同樣重視生活方式改善在聲帶白斑治療中的重要性。

聲帶白斑古籍中尚無(wú)特定病名，根據(jù)聲嘶的主要癥狀和病程將其歸于“慢喉喑”范疇。喉喑病首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，理論成熟于《景岳全書(shū)》，創(chuàng)新于干祖望的“聲帶屬肝”學(xué)說(shuō)[16]。郭裕教授繼承先賢的思想，對(duì)于早期的聲帶白斑疾病，郭裕教授注重“查”診，強(qiáng)調(diào)“客觀檢查，明確診斷”，借助電子喉鏡及活檢技術(shù)確診聲帶白斑及其分型，同時(shí)提出“通法”為治療耳鼻喉科疾病的基本治則[17]。聲帶位于喉腔深部，聲門(mén)裂是喉腔最狹窄的位置，發(fā)生病變后易邪氣留戀，病理產(chǎn)物多痰、瘀、濕等，故對(duì)于聲帶白斑當(dāng)以“祛痰除瘀”為通。嗓音濫用、過(guò)度用聲，耗傷氣陰，陰虛則熱，喉部脈絡(luò)氣血運(yùn)行不暢。吸煙傷于肺，肺失于宣發(fā)肅降，通調(diào)水道之功減弱，易生痰濕之邪且無(wú)力排痰。酒乃濕熱之邪，飲酒損傷中焦，一則脾失于運(yùn)化，水液積聚則成痰；一則無(wú)法升清滋養(yǎng)肺氣，氣血升降失司而致血瘀。長(zhǎng)此以往，臟腑失調(diào)，聲嘶日久不愈，久病入絡(luò)，痰、瘀之邪隨熱邪循經(jīng)上聚于聲帶，無(wú)形之邪終成有形之質(zhì)，漸成白斑。這與李云英[18]、熊大經(jīng)[19]、陳小寧等[20]的觀點(diǎn)相類似，故對(duì)于聲帶白斑，多從活血化瘀、祛痰散結(jié)的角度治療。

郭裕教授從事中醫(yī)耳鼻喉科臨床工作多年，經(jīng)驗(yàn)頗豐。他認(rèn)為治療聲帶白斑應(yīng)局部辨證與整體辨證相結(jié)合，局部消斑散結(jié)，當(dāng)結(jié)合疏肝活血、健脾化痰、宣肺開(kāi)音之法。夏枯草開(kāi)音合劑全方共14 味中藥，方中夏枯草歸肝經(jīng)，性寒味辛苦，辛以散結(jié)，苦以瀉熱，功于瀉肝火、散郁結(jié)。海蛤殼苦咸，軟堅(jiān)散結(jié)效強(qiáng)?！侗静菡x》[21]載威靈仙行氣走竄之性極強(qiáng)，不僅能消積留的痰濕之邪，又可消陳舊瘀血，是治療實(shí)證疾病的一味良藥。葛根性涼，質(zhì)輕清，具有清熱消腫的功效。四藥并用，增強(qiáng)消斑散結(jié)消腫的功效，效專力功，為君藥。聲帶白斑日久而病，恐瘀血頑固，在三棱-莪術(shù)、桃仁-紅花的基礎(chǔ)上配伍山楂，不僅可以行氣散瘀，又可健脾化濁，為臣藥。佐以半夏、陳皮、茯苓健脾化痰、行氣利水?！夺t(yī)宗必讀》：“脾為生痰之源，治痰不理脾胃，非其治也?！惫驶迪邥r(shí)需健脾助其運(yùn)化而痰自化矣?！鹅`樞·經(jīng)別》記載：手太陰肺經(jīng)的經(jīng)別下散于大腸，上入于鎖骨，循行于喉嚨，最后合于手陽(yáng)明經(jīng)。故咽喉病變與肺經(jīng)密切相關(guān)。肺乃水上之源，主通調(diào)水道；聲帶位于喉部，肺經(jīng)循行之處，故聲帶痰凝聚集，不可單用化痰散結(jié)之法，當(dāng)開(kāi)宣肺氣，調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄，氣行則痰化，增強(qiáng)藥效。故方中選用藥性升散的桔梗，宣肺祛痰，通利咽喉；與胖大海相須為用，共為使藥，增強(qiáng)宣肺開(kāi)音的功效。全方以桔梗為引經(jīng)藥，直達(dá)咽喉，共奏活血化瘀、化痰消斑之功。

本研究結(jié)果顯示，夏枯草開(kāi)音合劑治療聲帶白斑的有效率為87.5%，該結(jié)果與鄭昌雄[22]、吳昆旻等[23]的研究結(jié)果基本一致。本研究中，治療組的有效率高于對(duì)照組，癥狀體征總積分低于對(duì)照組。治療后兩組都能緩解咽異物感和清嗓以及改善聲帶充血，但在減輕聲嘶，減少白斑面積占比和縮小聲門(mén)裂寬度方面，治療組療效更顯著。比較前后嗓音功能發(fā)現(xiàn)，兩組都能降低主觀因素的影響，延長(zhǎng)發(fā)音時(shí)間。但在調(diào)整聲音粗糙程度、嘶啞程度以及聲門(mén)閉合活動(dòng)度方面，治療組改善程度更佳。綜上結(jié)果，筆者分析如下：①金嗓散結(jié)膠囊[24]中的金銀花、丹參、馬勃、板藍(lán)根、蒲公英，合劑方中的夏枯草、葛根、胖大海，以上藥物均具有清熱解毒、消腫利咽的作用，加之兩方中共有桃仁-紅花、三棱-莪術(shù)的配伍，起到了活血祛瘀的作用，故聲帶充血均減輕。其中三棱-莪術(shù)功于破血行氣，氣順則痰消，改善了咽異物感以及引發(fā)的清嗓習(xí)慣，癥狀的減輕一定程度上緩解了主觀情緒上的焦慮與困擾，有利于嗓音持續(xù)能力的提高，延長(zhǎng)了發(fā)音時(shí)間。②聲帶發(fā)聲依賴于肺氣的沖擊[25]，合劑方中胖大海、桔梗入肺經(jīng)開(kāi)音利咽。肝主筋，聲帶屬肝，當(dāng)用入肝經(jīng)的活血化瘀之品，合劑方中山楂入肝經(jīng)以行氣散瘀。故改善聲嘶、調(diào)節(jié)發(fā)音的粗糙和嘶啞程度療效更佳。③與金嗓散結(jié)膠囊中利濕化痰的藥物相比，合劑方中夏枯草、海蛤殼、威靈仙、葛根四味君藥，消斑散結(jié)之力更強(qiáng)，這可能與夏枯草[26]、威靈仙[27]、葛根[28]的抗炎抑癌的作用有關(guān)，減緩了聲帶黏膜癌變的進(jìn)程，抗炎有助于聲帶黏膜的正?；謴?fù)。配伍二陳湯標(biāo)本兼顧，進(jìn)而減少聲帶白斑的病變面積。所以夏枯草開(kāi)音合劑更有利于縮小白斑面積和聲門(mén)裂寬度，以及恢復(fù)聲帶閉合運(yùn)動(dòng)。綜上所述，金嗓散結(jié)膠囊和夏枯草開(kāi)音合劑均有效的改善聲帶充血，減少了咽喉異物感和清嗓習(xí)慣，緩解了患者異常情緒，延長(zhǎng)了發(fā)音時(shí)間。但在緩解聲嘶、縮小白斑面積和聲門(mén)裂寬度、改善聲音粗糙嘶啞程度、以及恢復(fù)聲帶閉合運(yùn)動(dòng)方面，夏枯草開(kāi)音合劑療效均優(yōu)于金嗓散結(jié)膠囊。

本研究用藥采用合劑劑型，是中藥復(fù)方通過(guò)多種提取手段制備的濃縮液，即減少中藥有效成分的流失，提升復(fù)方質(zhì)量，又保證藥物的臨床療效[29]。同時(shí)，便于攜帶和貯存的優(yōu)點(diǎn)為患者省去了煎煮中藥的時(shí)間，更利于接受，值得臨床進(jìn)一步推廣。

本臨床觀察是針對(duì)聲帶白斑保守治療方式的探索，為后續(xù)開(kāi)展夏枯草開(kāi)音合劑的臨床研究和基礎(chǔ)研究提供了依據(jù)。當(dāng)然，本研究也存在一些局限，如樣本量少，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，缺少長(zhǎng)期療效的觀察等。未來(lái)應(yīng)立足于此，通過(guò)大樣本、多中心的臨床研究以及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索夏枯草開(kāi)音合劑的作用機(jī)制。

倫理原則

本研究嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)倫理原則，通過(guò)了上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批（批件：2021SHL-KY-32-01）。本研究開(kāi)始前已充分告知受試者試驗(yàn)?zāi)康?、過(guò)程及意義，受試者均已簽署知情同意書(shū)。本研究對(duì)受試者資料嚴(yán)格保密，所采集的數(shù)據(jù)僅限本課題使用。