持續(xù)喂養(yǎng)和間斷喂養(yǎng)對(duì)危重病人血糖水平影響的Meta分析

崔 青,張海燕,彭粵銘,沈繽芬,袁菁霞

深圳市人民醫(yī)院,廣東518000

應(yīng)激性血糖升高是重癥監(jiān)護(hù)室危重病人普遍存在的一種現(xiàn)象,其定義為:住院病人2次空腹血糖≥6.9 mmoL/L,或者隨機(jī)血糖>11.1 mmoL/L。2次空腹血糖為6.1～7.0 mmoL/L,或隨機(jī)血糖在6.9～11.1 mmoL/L稱為糖耐量受損[1]。有研究顯示,無(wú)論是否有糖尿病,應(yīng)激性高血糖會(huì)增加病人死亡率,且在非糖尿病病人中表現(xiàn)得更加明顯[2]。所以血糖的監(jiān)測(cè)與控制是危重病人管理的重要內(nèi)容之一。合理的營(yíng)養(yǎng)支持方式是控制血糖輸入、穩(wěn)定機(jī)體血糖平衡的重要措施[3]。通常而言,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持根據(jù)其輸注時(shí)間的不同可分為持續(xù)性喂養(yǎng)和間斷喂養(yǎng)2種方式[4]。目前,2種喂養(yǎng)方式的研究主要集中在胃腸道不耐受方面。有研究指出,持續(xù)性喂養(yǎng)方式比間斷喂養(yǎng)的病人胃腸道耐受性更好,而間斷性喂養(yǎng)則更符合生理需求[5]。目前,尚無(wú)系統(tǒng)性證據(jù)證明2種喂養(yǎng)方法對(duì)病人血糖的影響,本研究旨在通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)2種喂養(yǎng)方式對(duì)危重病人血糖水平的影響,為危重病人營(yíng)養(yǎng)支持提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),語(yǔ)言限制為中文或英文;2)研究對(duì)象:年齡≥18歲;危重病人;無(wú)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證;入科后24～48 h內(nèi)實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng);3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采取間斷腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),對(duì)照組采取持續(xù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng);4)結(jié)局指標(biāo):血糖水平、急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);2)資料不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

由2名研究人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn),檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、OVID、EMbase、CINAHL、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)。采取自由詞與主題詞相結(jié)合的方法,檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年12月不同喂養(yǎng)方式對(duì)危重病人血糖、APACHE Ⅱ影響的RCT。中文檢索式為:(持續(xù)喂養(yǎng) OR 間斷喂養(yǎng) OR 頓服)AND(血糖 OR APACHE Ⅱ);英文檢索式為:(continuous OR bolus OR intermittent)AND (feeding methods OR enteral nutrition OR nutrition therapy OR enteral feeding OR tube feeding)AND(ICU OR intensive care unit OR critical ill patient OR critically ill OR critically illness OR critical care OR intensive care)AND(blood glucose OR blood sugar OR sugar,blood OR glucose OR APACHE OR acute physiology and chronic health evaluation)AND(random* controlled trial OR RCT OR clinical trial OR trial)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采取EndNote X9進(jìn)行文獻(xiàn)去重和篩選。2名研究員獨(dú)立根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)去重后的文獻(xiàn)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,然后查找、閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對(duì)無(wú)法獲取全文、文章數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)聯(lián)系相關(guān)作者或機(jī)構(gòu),最終確定無(wú)法獲取后進(jìn)行排除。提取資料包括第一作者、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采取Cochrane隨機(jī)對(duì)照風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具(Version 2 of the Cochrane Tool for Assessing Risk of Bias in Randomized Trial,RoB2)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),該評(píng)價(jià)工具包括5個(gè)部分:隨機(jī)化過(guò)程中的偏倚、偏離既定干預(yù)措施的偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測(cè)量的偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚[6]。2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),存在不同意見(jiàn)則提請(qǐng)第3人判斷,最終達(dá)成共識(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),定量資料采用加權(quán)均方差(weighted mean difference,WMD)作為效應(yīng)量,并計(jì)算其95%置信區(qū)間(CI)。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)確定研究問(wèn)題是否存在質(zhì)性,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%,提示各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P<0.1且I2>50%,則提示各研究間存在異質(zhì)性,進(jìn)一步對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析,若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性過(guò)大,則行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 373篇,經(jīng)過(guò)去重、初篩、復(fù)篩后納入8[7-14]篇文獻(xiàn),涉及604例病人。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

因危重病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持無(wú)法完全做到盲法,本次納入8篇文獻(xiàn)中,7篇文獻(xiàn)為中風(fēng)險(xiǎn),1篇低風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血糖水平

共4項(xiàng)研究[7-9,12]報(bào)道了不同喂養(yǎng)方式病人的血糖水平,各研究間異質(zhì)性較大(P=0.000 1,I2=86%),采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,兩組血糖比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.07,95%CI(-1.17,1.31),P=0.91]。剔除Ren等[7]研究后,結(jié)果發(fā)生變化,其他研究均為多次推注[8-9,12],異質(zhì)性分析顯示,P=0.21,I2=35%,持續(xù)喂養(yǎng)組血糖低于間斷喂養(yǎng)組[MD=0.67,95%CI(0.05,1.29),P=0.03]。剔除Ren等[7]的研究后,將病人按是否存在糖尿病進(jìn)行分組,納入研究中,1篇[12]研究的人群為非糖尿病病人,2篇[8-9]為混合病人。亞組分析結(jié)果顯示,混合組的各研究間異質(zhì)性較小(P=0.25,I2=25%),且兩組血糖水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.40,95%CI(-0.56,1.36),P=0.41]。

2.4.2 APACHE Ⅱ評(píng)分

4項(xiàng)研究[10-11,13-14]報(bào)道了不同喂養(yǎng)方式病人的APACHE Ⅱ評(píng)分,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1,I2=87%),采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,兩組APACHE Ⅱ評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.66,95%CI(-2.67,1.36),P=0.52]。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究納入的8篇文獻(xiàn)中,有1篇[7]文獻(xiàn)為低風(fēng)險(xiǎn),其他7篇[8-14]文獻(xiàn)為中風(fēng)險(xiǎn),中風(fēng)險(xiǎn)的原因?yàn)?未描述分組方法或提及“隨機(jī)”,未對(duì)分配隱藏方案進(jìn)行說(shuō)明,未做到或未詳細(xì)描述盲法。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的實(shí)施方法無(wú)法對(duì)病人和操作者做到盲法,經(jīng)評(píng)估對(duì)血糖及APACHE Ⅱ評(píng)分影響不大,故評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);納入APACHE Ⅱ評(píng)分的4篇文獻(xiàn)[10,11,13-14]對(duì)評(píng)估者的盲法未詳細(xì)描述或描述不清,可能會(huì)受到已知干預(yù)方案的影響,評(píng)估為中風(fēng)險(xiǎn);納入血糖的4篇[7-9,12]文獻(xiàn)因結(jié)局指標(biāo)為客觀指標(biāo),不受評(píng)估人員的影響,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 2種喂養(yǎng)方式對(duì)血糖的影響

危重病人由于疾病進(jìn)展,在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)高分解代謝改變,機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。因此,營(yíng)養(yǎng)支持也是危重病人支持治療的重要方面。危重病人交感神經(jīng)活動(dòng)增加,兒茶酚胺和胰高血糖素分泌增加,碳水化合物代謝改變主要表現(xiàn)為病人出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖、胰島素抵抗等。而上述改變又進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體分解代謝狀態(tài),加重炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致多器官功能受損[15]。研究表明,應(yīng)激性高血糖與危重病人感染和高死亡率相關(guān)[16]。因此,在加強(qiáng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上控制血糖的攝入,降低應(yīng)激性高血糖的發(fā)生率至關(guān)重要。

3.2.1 與間斷喂養(yǎng)相比,持續(xù)喂養(yǎng)的危重病人血糖水平更低

持續(xù)喂養(yǎng)方式在危重病人的應(yīng)用中比較普遍,普遍認(rèn)為持續(xù)喂養(yǎng)能夠更好地控制胰島素,限制腸道的吸收面積,達(dá)到維持血糖的目的[17]。相比而言,間斷喂養(yǎng)則更符合生理特征[18]。針對(duì)健康人群和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究均表明,間斷喂養(yǎng)比持續(xù)喂養(yǎng)對(duì)于胰島素的敏感性更好,而危重病人所處的環(huán)境聲光的變化、溫度的變化、肢體活動(dòng)度以及病理生理特點(diǎn)均與常人不同[19-20],因此,無(wú)法直接采用健康人群喂養(yǎng)方式。本研究結(jié)果顯示,持續(xù)喂養(yǎng)病人的血糖水平低于1 d多次間斷喂養(yǎng)的病人。

3.2.2 對(duì)于病人是否患有糖尿病,不同喂養(yǎng)方式對(duì)血糖水平的影響尚不能得到有效結(jié)論

應(yīng)激性高血糖是危重病人死亡率增加的影響因素[2],其在危重病人中引發(fā)一系列的生理變化:糖異生增高,引發(fā)胰島素抵抗,減少胰島素分泌和增加腎臟對(duì)胰島素的排泄,綜合形成了血糖動(dòng)力學(xué)紊亂[21-22]。有研究顯示,非糖尿病的健康人群中,間斷喂養(yǎng)對(duì)于胰島素的敏感性更好[19]。本研究亞組分析結(jié)果顯示,兩組血糖水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與納入的2項(xiàng)研究[8-9]并未嚴(yán)格區(qū)分病人是否存在糖尿病且樣本量較少有關(guān)。目前,糖尿病和非糖尿病病人的喂養(yǎng)方式在應(yīng)激性高血糖的血糖控制及預(yù)后方面尚未明確,未來(lái)可進(jìn)一步進(jìn)行區(qū)分,探索二者血糖控制的最優(yōu)方案。

3.3 2種喂養(yǎng)方式對(duì)病人APACHE Ⅱ評(píng)分的影響

4項(xiàng)研究報(bào)告了病人APACHE Ⅱ評(píng)分結(jié)果,綜合結(jié)果后異質(zhì)性大,且無(wú)法得到異質(zhì)性來(lái)源,所以尚不能得到2種喂養(yǎng)方式對(duì)病人的APACHE Ⅱ評(píng)分的影響,未來(lái)應(yīng)納入更多高質(zhì)量文獻(xiàn)探討不同喂養(yǎng)方法對(duì)病人APACHE Ⅱ評(píng)分的影響,進(jìn)而為危重病人營(yíng)養(yǎng)支持的選擇提供參考。

3.4 本研究的局限性

1)納入8項(xiàng)研究中,7篇為中風(fēng)險(xiǎn),1篇為低風(fēng)險(xiǎn),且多數(shù)研究未清楚描述隨機(jī)和分配隱藏過(guò)程;2)本研究未考慮胰島素干預(yù)方案對(duì)危重病人血糖的影響;3)納入文獻(xiàn)較少,未進(jìn)行漏斗圖分析,可能存在發(fā)表偏倚。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示,危重病人采取持續(xù)喂養(yǎng)比1 d多次間斷喂養(yǎng)血糖水平更低。因本研究納入證據(jù)質(zhì)量較低,且未結(jié)合病人的腸道耐受性、胰島素方案、血糖變異性評(píng)估,系統(tǒng)性的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方案還有待于更多的大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。未來(lái)應(yīng)該開(kāi)展更多的三餐頓服喂養(yǎng)與其他喂養(yǎng)方式之間的對(duì)比,同時(shí)應(yīng)明確糖尿病對(duì)不同喂養(yǎng)方式及應(yīng)激性高血糖的影響。