乳腺癌新輔助治療后殘瘤灶評估現(xiàn)狀及相關(guān)問題

洪士開 王舒晗

安徽省腫瘤醫(yī)院乳腺診治中心,安徽省合肥市 230088

乳腺癌新輔助治療(Neoadjuvant systemic therapy,NST)在不降低患者無病生存前提下,提高了乳腺癌手術(shù)R0切除機會及保乳手術(shù)成功率。新輔助治療足夠療程后,手術(shù)前準確評估殘余腫瘤的大小、范圍,將有助于精準判斷殘瘤灶,進而選擇合適的手術(shù)方法,以減少創(chuàng)傷及局部復發(fā)率。目前有臨床研究意在篩選出那些NST后病理完全緩解(pathological complete response,pCR)患者避免手術(shù)或放療[1],在這種情形下,術(shù)前能夠準確地甄選識別真實的pCR患者至關(guān)重要。乳腺癌新輔助治療后殘留病灶的準確評估仍比較困難,挑戰(zhàn)主要在于如何區(qū)分殘余腫瘤灶與新輔助治療所誘導的纖維化;NACT后不同的退縮模式下如何準確評估殘余腫瘤范圍及定位殘余腫瘤?臨床實踐中影像與病理的評估往往不一致,可能存在影像下的低估、高估,病理下的低估現(xiàn)象。影像與病理的一致性對于殘瘤灶的精準評估很重要,特別是當分散的殘瘤灶接近于手術(shù)切緣時。目前常用評估殘瘤灶的方法包括體表紋身、彩色多普勒超聲、乳腺對比增強能譜攝影、乳腺磁共振、病理學檢查等。

1 臨床評估

乳房腫瘤原發(fā)灶臨床評估方法包括刺青紋身法、參考坐標法、組織標記定位等。前兩種主要在乳腺腫瘤上方皮膚上做記號,在彩超引導下在腫瘤四周邊緣皮膚上做標記,一般選擇6～8點,取點數(shù)增多可能增加定位準確性。在彩超引導下于瘤體內(nèi)放置組織3～4枚標記定位夾便于新輔助治療結(jié)束后定位殘瘤灶進行粗針穿刺活檢或者切除活檢。

手術(shù)切除以術(shù)前影像評估為基礎,詳細描述乳腺腫瘤的尺寸和位置,以鐘點半徑和距離乳頭的長度定位腫瘤優(yōu)于用象限定位。所有發(fā)現(xiàn)的殘瘤灶均應確保R0切除。NST后最佳手術(shù)切緣寬度尚未定論,研究表明,切緣<1mm與>1mm在無病生存和總生存上沒有差異[2]。如果選擇乳房切除術(shù),建議在診斷活檢時放置標記夾定位[3]。在放射影像下獲得完全緩解的病例中,放射標記夾可用于準確定位腫瘤床。對于放射完全反應的病例,應將帶有標記夾的腫瘤床切除活檢。任何術(shù)中定位技術(shù)都應該被考慮到,精準的標本定位非常必要,它適用于所有標本,包括邊緣的修正。需要注意與腫瘤相關(guān)的鈣化,標記夾可在NACT后用于定位殘留病變。

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤灶定位方法包括專利藍或亞甲藍染料、活性炭染料、組織標記鈦夾、125I放射粒子等。前哨淋巴結(jié)活檢是腋窩淋巴結(jié)臨床陰性患者首選標準方法,建議切除至少兩個前哨淋巴結(jié)[4]。不鼓勵NST前前哨淋巴結(jié)活檢切除腋窩陽性淋巴結(jié),因為其影響治療反應的評估。強烈推薦NST后評估淋巴結(jié)狀況。證據(jù)表明,在新輔助治療中,前哨淋巴結(jié)活檢陽性是臨床腋窩淋巴結(jié)陽性患者行腋窩淋巴結(jié)清掃的合適選擇[5]。在75%的病例中,之前用染料、鈦夾或125I粒子標記的淋巴結(jié)被確認為前哨淋巴結(jié),術(shù)中定位或病理評估非常必要,以確保鈦夾標記淋巴結(jié)已被切除。切除前哨淋巴結(jié)和鈦夾標記的淋巴結(jié)均可降低假陰性率。染料聯(lián)合鈦夾標記、染料聯(lián)合放射性粒子的方法可降低假陰性率。如果鈦夾標記的淋巴結(jié)未被切除或在前哨淋巴結(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)殘留病灶,建議進行腋窩淋巴結(jié)清掃[4]。

2 影像學評估

2.1 乳腺彩超 乳腺彩超相比于臨床檢查、X線鉬靶攝影,在評估乳腺殘瘤灶體積上更準確一些。通過對比NACT前后腫瘤回聲的變化可以預測腫瘤反應情況,反應良好者回聲變化為低回聲→混合回聲→等回聲[6]。超聲彈性成像可用于監(jiān)測NST療效,通過剪切波彈性成像可觀察到腫瘤硬度的降低來預測乳腺癌NAC后的反應[7]。超聲參數(shù)由包膜回波統(tǒng)計參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和后向散射參數(shù)等散射回波組織微觀結(jié)構(gòu)組成[8]。彩超彈性成像評估腫瘤硬度變化聯(lián)合腫瘤直徑變化預測PCR效果較好。Evans等[9]研究發(fā)現(xiàn)4個療程NST后彈性成像評估乳腺腫瘤硬度下降是較好的pCR預測指標(曲線下面積AUC 0.82 VS 0.68,敏感度 59% VS 50%,特異性85% VS 79%)。使用定量超聲監(jiān)測NACT反應對于制定個體化治療計劃很重要。Emean(楊氏模量平均值)聯(lián)合彩超灰度值減少百分比得出曲線下面積AUC為0.92(接近于MRI的AUC 0.96)[10]。Matsuda等[11]使用腫瘤圖像亮度與皮下脂肪亮度的變化來計算腫瘤與脂肪回聲(T/F)比值,基于NST治療前后T/F比值評估,他們將52例三陰性乳腺癌患者分為反應良好組(RT組)和反應差組(N-RT組),AUC為0.8,總體敏感性為60.8%,特異性為78.0%。

2.2 乳腺X線攝影 對比增強能譜X線攝影(Contrast-enhanced spectral mammography,CESM)將惡性腫瘤新生血管引起的對比增強效應與解剖結(jié)構(gòu)變化信息相結(jié)合,先采集增強前圖像,注入對比劑后再采集多次增強后圖像,獲得動態(tài)增強信息,可提高乳腺致密腺體及不均質(zhì)腺體檢查的敏感性。Patel等[12]研究發(fā)現(xiàn)CESM 對于乳腺局部結(jié)構(gòu)扭曲具有較高敏感性。CESM通過提供與強化相關(guān)信息提高了乳腺微小鈣化的診斷率。CESM在病灶大小評估性能優(yōu)于全數(shù)字化乳腺X線攝影和超聲。多病灶是影響乳腺癌NST后手術(shù)方式選擇的另一重要因素,CESM 在多病灶顯示方面優(yōu)于傳統(tǒng)的乳腺X線攝影MG、數(shù)字乳腺斷層攝影(DBT)以及3D超聲[13]。NST后殘余病灶的評估對后續(xù)治療方案的選擇至關(guān)重要。 Iotti 等[14]研究顯示CESM對于殘余瘤灶大小的測量值小于病理測量(CESM:平均4.1 mm); 新輔助治療前、中、后CESM與乳腺磁共振(MRI)評估的病灶大小具有較高一致性。

2.3 乳腺MRI 乳腺MRI應用計算機輔助診斷和測量可以描述NST前后乳腺腫瘤體積和灌注的變化,從而預測殘余腫瘤負荷(Residual cancer burden,RCB)和功能[15-16]。血管容積是一種反映組織大小和血管特性的功能性指標。MRI下測量的血管體積,自動分割腫瘤體積,可以精確量化腫瘤負荷[17]。根據(jù)血管體積評估腫瘤反應在早期治療評估中具有較大優(yōu)勢,血管容積與RCB和Miller-Payne分級相關(guān)。根據(jù)最長直徑測量數(shù)值減去病理大小數(shù)值所計算出的差值,MRI更準確地反映多種病變類型的殘留病灶,所有病變大小的平均差值為2.4mm(乳房X線攝影為8.2mm,臨床檢查為11.2mm)。結(jié)果表明,MRI所測量的最長直徑在單個病灶內(nèi)傾向于輕微低估殘留病灶的大小(平均大小差異,腫塊型為-3.3mm,非腫塊型為-2.9mm),而在多個病灶內(nèi)存在高估現(xiàn)象(多個腫塊的平均大小差異為11.0mm)[18-19]。MRI對殘余病變的最長直徑測量比乳房X線攝影更接近于最終病理大小,后者傾向于高估殘留病灶,而臨床檢查則傾向于低估殘留病灶。動態(tài)對比增強MRI通過對腫瘤血管動力學和腫瘤血管生成進行描述使得結(jié)果更準確。病灶與背景實質(zhì)信號增強比(Signal enhancement ratio,SER)可以鑒別pCR與微小殘留腫瘤[20],早期MRI圖像上的SER與pCR獨立相關(guān),SER ≤1.6和/或殘瘤灶直徑≤0.2cm標準特異性最高,達90.4%。延遲期MRI在評估NST后殘留乳腺腫瘤大小上比早期MRI更準確[21]。與導管癌或其他亞型相比,MRI低估了小葉癌或雌激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性腫瘤體積。研究顯示MRI下較高的增強峰與洗脫成分數(shù)值與首診可手術(shù)乳腺癌患者的較差無病生存率顯著相關(guān)[22]。Choi等[23]研究發(fā)現(xiàn)乳腺內(nèi)RCB指數(shù)與DCE-MRI特征變化相關(guān),MRI測量的血管體積減小與腫瘤病理反應相關(guān)。MRI在NST期間不同時間點上測量殘瘤最長直徑需保持恒定(與NST前圖像上最初定義的方向相比),有利于提高檢測腫瘤大小變化的靈敏度和準確性。

3 病理評估

NST應答良好者可能預后好,NST反應差患者需要輔助放療或手術(shù)治療[24]。臨床腫瘤完全消退與pCR有相關(guān)性,但是二者不能畫等號[25]。60%～80%臨床完全緩解腫瘤在顯微鏡下仍有殘留病變,20%臨床懷疑有殘瘤灶患者獲得pCR[26]。由此存在影像學高估而病理學低估的現(xiàn)象。

由于腫瘤對NST治療存在空間上的異質(zhì)性,殘余腫瘤負荷評估對病理學家構(gòu)成了挑戰(zhàn)。病理報告的集中審查顯示各中心在處理和報告方面存在較大差異,導致pCR存在誤差[27]。目前對NST后殘瘤灶評價仍沒有一個被普遍認可的病理分類系統(tǒng)。腫瘤對NST治療的反應包括腫瘤大小、細胞密度的異質(zhì)性變化,從瘤灶完全消退、向心性、散彈槍模式退縮,到最小的反應等多種形式,有時即使腫瘤大小沒有顯著減少,但腫瘤細胞密度變少,細胞分布從均勻到雜亂無序排列[28]。取材過程中需要準確記錄腫瘤床至手術(shù)切除邊緣的狀況,當殘瘤大體確定后,需要切取腫瘤最大直徑橫切面進行顯微鏡下評估。對于大腫瘤,需要提交5個具有代表性的切片,切片間隔1cm。

導管原位癌(Ductal carcinoma in situ,DCIS)和淋巴管血管癌栓與侵襲間質(zhì)的浸潤癌相比相對難以治療,并且可能是唯一的殘留病灶。殘瘤巢可能在纖維間質(zhì)中顯示收縮偽影,類似于脈管浸潤,免疫組化有助于區(qū)分DCIS與浸潤癌。DCIS對治療有不同的反應,從最小的改變到縮小膨脹、巨噬細胞替代腫瘤細胞。在某些病例中,NST治療后只留下帶有非典型細胞核腫瘤細胞殘留背景的導管。在這些病例中,將殘留DCIS病灶與伴有治療偽影的良性導管區(qū)分開比較困難。對NST有顯著反應的瘤灶,新輔助治療后很難評估切緣,腫瘤床的大小較難判斷。在散在分布的浸潤性癌殘留灶中,在保乳手術(shù)切緣標本中,瘤床的存在可幫助預測殘留癌。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要的預后指標,應在病理報告中描述淋巴結(jié)數(shù)量和大小[29]。腋窩超聲聯(lián)合細針抽吸穿刺(FNA)檢測淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移具有較高的敏感性和特異性。對NST具有良好反應的淋巴結(jié)可能在影像學表現(xiàn)上不明顯,腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶可以沒有遺留疤痕或只有很小疤痕,FNA后所致組織改變可以與腫瘤退縮變化相同而不能可靠地區(qū)分,因此,如果通過FNA證實腋窩淋巴結(jié)陽性,建議放置標記夾,這樣可提高前哨淋巴結(jié)活檢的準確性。對NST部分反應的淋巴結(jié)殘瘤灶特征變化是在透明間質(zhì)纖維化背景下尚存腫瘤細胞簇和單個腫瘤細胞。需要關(guān)注腋窩陽性淋巴結(jié)NST后反應差的人群,無論乳腺原發(fā)腫瘤NST反應如何,腋窩淋巴結(jié)殘留病灶的存在往往預示預后不良[30]。

不同病理分類系統(tǒng)對復發(fā)風險的預判不同,其中最廣泛應用的是AJCC系統(tǒng)和RCB系統(tǒng)。當腫瘤在NST前以多灶形式表現(xiàn)時,AJCC的ypT類別是基于殘留浸潤性癌最大連續(xù)病灶。測量腫瘤的最大尺寸時,不包括殘留病變附近治療相關(guān)纖維化。如果治療前有分散的腫瘤巢則該系統(tǒng)將導致人為降期。因此AJCC建議將殘余癌的范圍描述納入病理報告有助于臨床醫(yī)生估計殘余癌程度。應盡可能記錄NST前腫瘤臨床分期。當乳房中唯一殘留腫瘤為淋巴血管腫瘤栓子(LVI)時,該腫瘤歸類為ypT0;然而這種情況下不能使用pCR。同樣淋巴結(jié)中將最大腫瘤病灶用于ypN分類,相鄰治療相關(guān)纖維化不包括在測量中。雖然NACT后ITCs被認為ypN0(i+),但不能認為pCR。RCB系統(tǒng)根據(jù)以下變量來定義級別:(1)由殘余癌界定的腫瘤床二維測量值。(2)平均殘余癌細胞數(shù)量(浸潤性和原位癌)。(3)代表原位癌的殘留癌百分比。(4)陽性淋巴結(jié)數(shù)目。(5)最大直徑轉(zhuǎn)移灶,包括介入治療相關(guān)的纖維化[31]。殘余腫瘤床在大小上不同于顯微鏡下的“纖維化”腫瘤床,也不同于肉眼識別的腫瘤床。殘余腫瘤床的周長由殘余癌細胞定義,即使這些細胞被治療誘導的纖維化所分散。RCB測量基于最大的殘留灶,如果小瘤灶顯示出較高的細胞密度,那么對這些病灶單獨計算RCB是值得的,因為這可能會產(chǎn)生較高的RCB評分。

綜上所述,乳腺癌NST后殘瘤灶評估存在臨床、影像上的低估、高估以及病理學的低估現(xiàn)象,影像與病理的評估往往不一致,需要重視并找出解決問題的合理辦法,更好地服務于廣大乳腺癌患者。