左卡尼汀聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素對(duì)高通量血液透析尿毒癥合并腎性貧血患者的影響

錢 俊,姚 迪,王 萍,楊 娟,陶運(yùn)生

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬銅陵中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科,銅陵 244000;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬銅陵中醫(yī)醫(yī)院血透室,銅陵 244000;3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬銅陵中醫(yī)醫(yī)院肝病脾胃病科,銅陵 244000

尿毒癥在內(nèi)科腎臟疾病發(fā)展的晚期或終末階段較為常見(jiàn),病情難以逆轉(zhuǎn),并發(fā)癥發(fā)生率較高[1]。臨床多采用高通量血液透析(high flux hemodialysis,HFHD)治療尿毒癥,但隨著HFHD次數(shù)的增加,患者機(jī)體受損,遠(yuǎn)期療效不佳,會(huì)引發(fā)各種并發(fā)癥[2]。腎性貧血為血液透析最常見(jiàn)的并發(fā)癥,多由透析相關(guān)血損耗、血漿內(nèi)毒性代謝物積累、腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌水平不足和紅細(xì)胞壽命縮短等原因?qū)е耓3]。重組人紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)可補(bǔ)充患者促紅細(xì)胞生成素,刺激紅細(xì)胞生成,但不同患者對(duì)rhEPO的敏感性不同[4]。左卡尼汀是具有生物活性的左旋肉毒堿,具有抗氧化、改善細(xì)胞能量代謝的作用[5]。本研究探討左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療HFHD尿毒癥合并腎性貧血患者的療效及對(duì)患者腎功能、心功能、炎癥免疫指標(biāo)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響。

1 資料

1.1 一般資料

選取接受治療的88例HFHD尿毒癥合并腎性貧血患者,用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組(n=44)和對(duì)照組(n=44)。聯(lián)合組:男21例,女23例,年齡為34～76歲,平均(58.44±11.09) 歲;疾病類型:糖尿腎病16例,高血壓腎病7例,慢性腎炎15例,其他6例;腎性貧血臨床癥狀:疲乏、嗜睡19例,氣促、心悸15例,其他10例。對(duì)照組:男23,女21例,年齡為33～76歲,平均(58.34±11.05) 歲;疾病類型:糖尿腎病14例,高血壓腎病6例,慢性腎炎17例,其他7例;腎性貧血臨床癥狀:疲乏、嗜睡18例,氣促、心悸15例,其他11例。2組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①維持性HFHD>6個(gè)月,符合腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],血清鐵蛋白<500 μg·L-1,血紅蛋白(hemoglobin,HB)<90 g·L-1;②治療依從性好,可正常交流;③對(duì)本研究知情并同意。

排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重血液疾病患者;②患惡性腫瘤者,免疫力極低患者;③既往有肝、腎、心、肺嚴(yán)重疾病者;④近期服用其他治療貧血藥物者;⑤對(duì)本研究藥物有過(guò)敏史者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

2 方法

2.1 治療方案

2組均先采用B-16H空心纖維血液透析器[貝恩醫(yī)療設(shè)備(廣州)有限公司]配合血液透析機(jī)進(jìn)行HFHD治療,血流量為200～250 mL·min-1,可根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行調(diào)整,透析液流量為500 mL·min-1,每周3次,每次4 h,以低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司,規(guī)格為1.0 mL∶5 000 AXa單位)為抗凝劑。對(duì)照組行rhEPO(沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司,規(guī)格為3 000 IU)皮下注射治療,每周80～120 IU·kg-1,分2～3次注射。聯(lián)合組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上行左卡尼汀1 g(常州蘭陵制藥有限公司,規(guī)格為5 mL∶1 g)靜脈注射,將左卡尼汀溶于生理鹽水10 mL中混勻,每次透析治療結(jié)束前2～3 min內(nèi)完成推注,每周注射3次。

2.2 觀察指標(biāo)

①腎功能指標(biāo):采用免疫比濁法檢測(cè)患者透析治療前清晨空腹靜脈血與治療6個(gè)月后尿素氮(blood urea nitrogen,UREA)、血肌酐(serum creatinine,Scr)水平;②心功能指標(biāo):采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)并記錄2組患者透析治療前與治療6個(gè)月后左心室收縮期末內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左心室舒張期末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)和左心室攝血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF);③炎癥免疫指標(biāo):采用免疫比濁法檢測(cè)2組患者透析治療前與治療6個(gè)月后超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)及補(bǔ)體C3、C4水平;④營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo):采用自動(dòng)血球分析儀檢測(cè)2組患者治療前與治療6個(gè)月后白蛋白(albumin,ALB)、血紅蛋白(hemoglobin, HB)和血清總蛋白(serum total protein,TP)的變化;⑤比較2組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 腎功能指標(biāo)的比較

治療后,2組UREA、Scr均顯著低于治療前(P<0.05),且聯(lián)合組UREA、Scr均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 腎功能指標(biāo)的比較

3.2 心功能指標(biāo)的比較

治療后2組LVESD、LVEDD均顯著低于治療前,LVEF顯著高于治療前,聯(lián)合組LVESD、LVEDD均顯著低于對(duì)照組,LVEF顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 心功能指標(biāo)的比較

3.3 炎癥免疫指標(biāo)的比較

治療后,2組hs-CRP、PCT均低于治療前,C3、C4均高于治療前(P<0.05),聯(lián)合組hs-CRP、PCT均低于對(duì)照組,C3、C4均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 炎癥免疫指標(biāo)的比較

3.4 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的比較

治療后,2組ALB、HB和TP均高于治療前(P<0.05),且聯(lián)合組ALB、HB和TP均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的比較

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后,聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%(5/44);對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%(2/44),2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 (n=44)

4 討論

HFHD是尿毒癥患者維持生命的一種治療方法,但透析過(guò)程中患者容易出現(xiàn)病理性損傷、心血管疾病和腎性貧血等并發(fā)癥。腎性貧血的發(fā)生與尿毒癥毒素分子干擾紅細(xì)胞合成和代謝、紅細(xì)胞壽命縮短、促紅素分泌缺乏、腎功能不全所致血清鐵調(diào)素上升、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)等過(guò)程有關(guān)。腎性貧血若得不到及時(shí)糾正,可影響患者的心功能,增加其心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),臨床多采用補(bǔ)充rhEPO進(jìn)行糾正,但效果并不十分理想[7]。左卡尼汀是人體代謝中需要的重要物質(zhì),而多數(shù)患者內(nèi)源性左卡尼汀含量較少,且透析會(huì)使其丟失,進(jìn)而影響心肌細(xì)胞、腦、腎等的能量供應(yīng),因此通過(guò)外源補(bǔ)充左卡尼汀,可改善尿毒癥合并腎性貧血患者的腎功能、代謝水平和營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)等[8]。

本研究結(jié)果中,2組治療后UREA、Scr均低于治療前,且聯(lián)合組的改善更明顯,表明左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療可明顯改善殘存腎功能,保護(hù)腎臟。尿毒癥患者存在腎損傷及腎小球?yàn)V過(guò)功能出現(xiàn)障礙,殘腎功能差,體內(nèi)多種物質(zhì)的代謝異常,故而治療前血清Scr與UREA普遍處于較高水平,提示腎功能損傷程度高[9]。尿毒癥合并腎性貧血患者HFHD后,腎臟代謝廢物排出,故而血清Scr與UREA均下降,而聯(lián)合組下降幅度更大,主要與加用左卡尼汀相關(guān)。左卡尼汀促進(jìn)脂質(zhì)代謝,將長(zhǎng)鏈脂肪酸帶入線粒體氧化,脂肪酸的氧化提供腎臟受損修復(fù)所需的能量[10];此外,左卡尼汀的抗炎作用可減輕炎癥因子等對(duì)殘存腎臟細(xì)胞的損傷,改善腎功能[11]。故而聯(lián)合組改善效果更佳。

尿毒癥合并腎性貧血患者血流動(dòng)力學(xué)及代謝異常,可增加心臟容量負(fù)荷,因腎功能衰退引起的高血壓增加心臟壓力負(fù)荷,炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)不良和貧血等因素也會(huì)加重心肌細(xì)胞的受損程度,進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能衰退、心臟收縮和舒張功能障礙[12]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后LVESD、LVEDD均顯著低于治療前,LVEF顯著高于治療前,聯(lián)合組LVESD、LVEDD均顯著低于對(duì)照組,LVEF顯著高于對(duì)照組,表明左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療對(duì)患者心血管結(jié)構(gòu)、功能及心功能有明顯改善作用。分析其原因?yàn)槁?lián)合組加用的左卡尼丁可通過(guò)促進(jìn)脂肪酸氧化提供能量,促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝,保證心肌血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能完整,營(yíng)養(yǎng)心肌,控制血液循環(huán),減少壓力負(fù)荷,從而保護(hù)心功能[13]。

與健康人群相比,維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者腎功能嚴(yán)重受損,發(fā)生炎癥反應(yīng),機(jī)體免疫力過(guò)低,表現(xiàn)為炎癥免疫指標(biāo)hs-CRP、PCT、C3和C4異常。hs-CRP與PCT水平的顯著增加會(huì)加重炎癥反應(yīng),加劇腎臟病變[14];補(bǔ)體C3、C4缺乏會(huì)影響機(jī)體免疫功能[15]。本研究結(jié)果中,治療后2組hs-CRP、PCT均顯著低于治療前,C3、C4均顯著高于治療前,聯(lián)合組hs-CRP、PCT均顯著低于對(duì)照組,C3、C4均顯著高于對(duì)照組,表明左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療改善患者的微炎癥狀態(tài)效果顯著。分析原因?yàn)閞hEPO可通過(guò)外源性補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素緩解患者的貧血癥狀,從而控制貧血所致的機(jī)體炎癥性損傷,緩解機(jī)體微炎癥狀態(tài)[16]。聯(lián)合組加用的左卡尼汀可有效清除機(jī)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,減少患者體內(nèi)炎癥因子的表達(dá),增加免疫防御功能,從而改善微炎癥狀態(tài),增加機(jī)體免疫力[17]。故而聯(lián)合組免疫炎癥指標(biāo)的改善更為明顯。

尿毒癥合并腎性貧血患者長(zhǎng)時(shí)間HFHD導(dǎo)致患者體內(nèi)蛋白質(zhì)和氨基酸流失,脂肪、蛋白質(zhì)合成減少,代謝增加,促紅細(xì)胞素分泌減少,進(jìn)而出現(xiàn)較為嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良癥狀,主要表現(xiàn)為ALB、HB和TP下降[18]。本研究所有患者治療前均存在ALB、HB和TP水平偏低的情況,治療后2組ALB、HB和TP均顯著升高,且聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組,表明左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療可有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。rhEPO通過(guò)促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞生長(zhǎng)分化,增加患者紅細(xì)胞數(shù)量,促進(jìn)ALB、HB等蛋白質(zhì)的合成、分泌[19]。而聯(lián)合組加用的左卡尼汀,可明顯促進(jìn)細(xì)胞代謝,加快蛋白質(zhì)和脂肪的合成速度,調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成素水平,降低紅細(xì)胞的脆性,因此二者聯(lián)用使機(jī)體ALB、HB和TP水平提高,患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)顯著改善[20]。治療后,聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%,對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療HFHD尿毒癥合并腎性貧血患者安全、有效。但患者對(duì)rhEPO的敏感性及rhEPO的用量等因素可能對(duì)患者心臟功能等指標(biāo)以及治療效果存在一定影響,本次研究納入病例數(shù)較少,后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。

綜上所述,左卡尼汀聯(lián)合rhEPO治療HFHD尿毒癥合并腎性貧血患者的療效顯著,可有效改善患者的腎功能、心功能和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),安全性良好,值得臨床推廣應(yīng)用。