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    利伐沙班顆粒的制備及影響因素考察

    2023-07-27 07:20:52陸紀(jì)宏王麗春姚建標(biāo)
    西北藥學(xué)雜志 2023年4期
    關(guān)鍵詞:原研利伐沙班溶出度

    陸紀(jì)宏,張 濤,林 琳,王麗春,姚建標(biāo)

    1.浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,金華 321016;2.浙江康恩貝制藥股份有限公司,金華 321100

    利伐沙班(rivaroxaban)[1-6]是一種具有生物利用度的凝血因子Ⅹa的選擇競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,其能夠選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點(diǎn),且不需要輔因子(如抗凝血酶Ⅲ)參與就可以發(fā)揮作用。利伐沙班通過(guò)口服給藥,進(jìn)入機(jī)體后,通過(guò)內(nèi)源性及外源性途徑將Ⅹ因子活化為Ⅹa因子(FⅩa),在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。其由Bayer AG和美國(guó)強(qiáng)生公司(Johnson)共同開(kāi)發(fā),其中美國(guó)強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)美國(guó)市場(chǎng),Bayer AG擁有除美國(guó)以外全球其他市場(chǎng)的銷售權(quán)。目前在國(guó)內(nèi)上市的原研藥劑型主要為片劑,商品名為Xarelto。為了提高部分人群(如吞咽障礙者)的用藥順應(yīng)性,于2015年在日本推出的原研藥——利伐沙班細(xì)粒劑(fine granules),商品名為Xarelto,規(guī)格分別為10、15 mg。2017年Bayer AG以2.2類在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心(center for drug evaluation, CDE)申請(qǐng)國(guó)內(nèi)進(jìn)口注冊(cè),目前還在審批中。目前,利伐沙班片劑一般采用濕法制粒,制得的顆粒比較緊實(shí),在水中的溶解性差,溶出度偏低,故本研究未借鑒片劑的制粒工藝。有研究將利伐沙班過(guò)200目篩,用黏合劑先對(duì)利伐沙班原料進(jìn)行制粒,再將處理過(guò)的利伐沙班顆粒與一水乳糖一起用流化床制粒[7],該工藝比較繁瑣,利伐沙班原料過(guò)篩難度大,制得的顆粒容易含量不均勻。本研究將利伐沙班原料直接溶于含十二烷基硫酸鈉的黏合劑中,用流化床制粒,將含有原料的漿液直接噴霧到水溶性的填充劑等輔料上,工藝簡(jiǎn)單,改善了產(chǎn)品的流動(dòng)性、溶出度、含量均勻性。以日本市售利伐沙班顆粒作為參比制劑,對(duì)自制利伐沙班顆粒的體外溶出行為進(jìn)行研究,同時(shí)對(duì)自制利伐沙班顆粒和原研藥進(jìn)行高溫、高濕以及光照條件影響因素考察。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Pilotlab L型流化床[博世包裝技術(shù)(杭州)有限公司];SYH-10 L型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(常州軒宇干燥設(shè)備有限公司);TM30-04型四列充填包裝機(jī)(江蘇僅一聯(lián)合智造有限公司);XPE105型分析天平、FE28型pH計(jì)均購(gòu)自梅特勒-托利多儀器有限公司;Acquity Arc 2998PDA型高效液相色譜儀(Waters);KQ800 KDE型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);SNTR-8400A型智能溶出儀(SHIMADZU Excellence in Science);UN110 Plus型自然對(duì)流烘箱(Memment);KBF115型恒溫恒濕箱、KBF720型恒溫恒濕箱、KBF-LQC240E5.2型光照箱均購(gòu)自德國(guó)賓德公司(BINDER);FT2000A型顆粒和粉末特性分析儀(瑞柯儀器有限公司)。

    1.2 試藥

    利伐沙班原料藥、利伐沙班對(duì)照品、利伐沙班雜質(zhì)對(duì)照品,質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.8%,均為自制;原研利伐沙班顆粒(Bayer AG,商品名為Xarelto);羥丙甲纖維素E5(美國(guó)陶氏化學(xué)公司);顆粒乳糖F100(德國(guó)Meggle公司);甘露醇(廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司);乙腈(色譜純,默克股份兩合公司);磷酸(色譜純)、磷酸鈉(色譜純)均購(gòu)自TEDIA公司;鹽酸[色譜純,賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司];醋酸(色譜純)、醋酸鈉(色譜純)均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate,SDS,色譜純,Scharla公司)。

    2 方法

    2.1 溶出行為考察

    按照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)中的方法對(duì)樣品的溶出行為進(jìn)行考察。取原研產(chǎn)品,分別以0.1 mol·L-1氯化氫(HCl)溶液、6.94 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液、1.73 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液、1.73 mmol·L-1SDS-pH 6.8磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer saline, PBS)、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8 PBS 900 mL[7]作為溶出介質(zhì),用槳法(75 r·min-1),于5、10、15、20、30、45、60、90、120 min取樣(6.94 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液介質(zhì)取樣到45 min),取溶液適量,過(guò)濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取利伐沙班對(duì)照品適量,加乙腈溶解,用溶出介質(zhì)溶解制成每1 mL中約含11 μg利伐沙班的溶液作為對(duì)照品溶液。用高效液相色譜法檢測(cè)利伐沙班的含量[8-10]。以十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑,以乙腈-水(40∶60)作為流動(dòng)相,檢測(cè)波長(zhǎng)為250 nm,柱溫為40 ℃,精密量取10 μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,同法測(cè)定自制產(chǎn)品的溶出量。用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算溶出量。

    2.2 含量均勻度測(cè)定方法

    取利伐沙班顆粒1袋,置于量瓶中,加溶劑[0.01 mol·L-1的磷酸溶液-乙腈(40∶60)]溶解,超聲使顆粒溶解完全,冷卻至室溫,用溶劑定容,過(guò)濾,取續(xù)濾液適量,用溶劑溶解并稀釋,制成每1 mL中約含利伐沙班0.2 mg的溶液,作為供試品溶液;另精密稱取利伐沙班對(duì)照品適量,用溶劑[0.01 mol·L-1的磷酸溶液-乙腈(40∶60)]稀釋制成每1 mL中含0.2 mg利伐沙班的溶液,作為對(duì)照品溶液。精密量取上述溶液5 μL注入液相色譜儀中,用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。取原研利伐沙班顆粒用相同的方法進(jìn)行含量檢測(cè)。

    2.3 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法

    2.3.1色譜條件 C18色譜柱(4.0 mm×55 mm,3 μm);流動(dòng)相:流動(dòng)相A為0.01 mol·L-1的磷酸溶液,流動(dòng)相B為乙腈;檢測(cè)波長(zhǎng):250 nm;流速:1.0 mL·min-1;進(jìn)樣量:5 μL;柱溫:40 ℃。

    2.3.2檢測(cè)方法 取利伐沙班顆粒細(xì)粉適量,精密稱定,加混合溶劑溶解制成每1 mL中約含利伐沙班0.5 mg的溶液,超聲,過(guò)濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1 mL,置于100 mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。稱取雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E和雜質(zhì)F各適量,用供試品溶液溶解并稀釋,制成約含各雜質(zhì)5 μg的溶液,作為系統(tǒng)適用性溶液。用高效液相色譜法《中國(guó)藥典》2020年版四部通則0512)測(cè)定[11-13]。取系統(tǒng)適用性溶液5 μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,各物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求,再精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各5 μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,扣除溶劑峰后,雜質(zhì)A(乘以校正因子2.8)、雜質(zhì)B(乘以校正因子1.4)、雜質(zhì)C(乘以校正因子1.3)、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E(乘以校正因子1.4)和雜質(zhì)F(乘以校正因子1.2)的峰面積均不得大于對(duì)照品溶液主峰面積的0.2倍(0.2%),其他單個(gè)未知雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照品溶液主峰面積的0.1倍(0.1%),各雜質(zhì)峰面積經(jīng)校正后的總和不得大于對(duì)照品溶液主峰面積的0.5倍(0.5%)。

    3 結(jié)果

    3.1 外觀和規(guī)格的選擇

    原研利伐沙班顆粒的規(guī)格有2種,分別為10和15 mg??紤]到規(guī)格的增加只是包裝內(nèi)容物質(zhì)量的等比例增加,故選擇規(guī)格為10 mg的利伐沙班顆粒進(jìn)行研究。

    3.2 自制利伐沙班顆粒的處方工藝與質(zhì)量

    3.2.1樣品制備 稱取處方量的原料藥及輔料,將羥丙甲纖維素與十二烷基硫酸鈉溶于水中。在該溶液中加入微粉化的利伐沙班,制得混懸液[14-16]。在流化床造粒機(jī)中將該懸浮液噴到乳糖、甘露醇粉末上,制得含藥顆粒。將含藥顆粒加入多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中,加入膠態(tài)二氧化硅與草莓香精,混合15 min,出料,用充填包裝機(jī)進(jìn)行包裝。

    3.2.2利伐沙班顆粒粉體學(xué)參數(shù)的考察 對(duì)原研及自制利伐沙班顆粒的松密度、振實(shí)密度、休止角、卡爾指數(shù)等粉體學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表1、表2。根據(jù)對(duì)原研利伐沙班顆粒的檢測(cè)結(jié)果,將自制利伐沙班顆粒的休止角暫定為25°~35°,卡爾指數(shù)暫定為12%~20%[17-18]。

    表1 原研利伐沙班顆粒的粉體學(xué)檢測(cè)結(jié)果

    表2 自制利伐沙班顆粒的粉體學(xué)檢測(cè)結(jié)果

    3.2.3含量均勻度測(cè)定 根據(jù)2.2項(xiàng)下的方法,對(duì)原研利伐沙班顆粒和自制利伐沙班顆粒的含量和含量均勻度進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)檢測(cè),原研利伐沙班顆粒含量的平均值為99.6%(3次樣品檢測(cè)結(jié)果分別為99.8%、100.2%、99.6%),含量均勻度的平均值為6.1(3次樣品檢測(cè)結(jié)果為初試6.3、初試5.8、初試6.2)。自制利伐沙班顆粒含量的平均值為100.2%(3次樣品檢測(cè)結(jié)果分別為100.2%、99.8%、100.5%),含量均勻度的平均值為5.0(3次樣品檢測(cè)結(jié)果分別為初試4.6、初試4.9、初試5.5)。自制利伐沙班顆粒的含量及含量均勻度與原研利伐沙班顆粒相當(dāng)。

    3.2.4原研利伐沙班顆粒的溶出行為考察 根據(jù)2.1項(xiàng)下的方法對(duì)原研利伐沙班顆粒的溶出行為進(jìn)行考察。在0.1 mol·L-1HCl溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8 PBS中,30 min的溶出度均低于80%;在6.94 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液、1.73 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液、1.73 mmol·L-1SDS-pH 6.8 PBS中,30 min的溶出度均在80%以上。結(jié)果見(jiàn)圖1。

    圖1 原研利伐沙班顆粒在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線

    3.2.5原研利伐沙班顆粒與自制利伐沙班顆粒在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較 根據(jù)2.1項(xiàng)下的方法,比較原研利伐沙班顆粒和自制利伐沙班顆粒在不同介質(zhì)中的溶出曲線,結(jié)果見(jiàn)圖2。原研利伐沙班顆粒和自制利伐沙班顆粒溶出曲線相似因子f2值結(jié)果見(jiàn)表3。

    注:A.0.1 mol·L-1 HCl溶液;B.6.94 mmol·L-1 SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液;C.1.73 mmol·L-1 SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液;D.1.73 mmol·L-1 SDS-pH 6.8 PBS;E.pH 4.5醋酸鹽緩沖液;F.pH 6.8 PBS。

    表3 自制利伐沙班顆粒與原研利伐沙班顆粒的溶出曲線相似因子f2值

    溶出曲線是評(píng)價(jià)口服固體制劑質(zhì)量的重要依據(jù),對(duì)原研利伐沙班顆粒和自制利伐沙班顆粒溶出曲線進(jìn)行比較,2種制劑在各溶出介質(zhì)中,溶出行為的相似因子f2均大于50,表明二者在0.1 mol·L-1HCl溶液、6.94 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液、1.73 mmol·L-1SDS-pH 4.5醋酸鹽緩沖液、1.73 mmol·L-1SDS-pH 6.8 PBS、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8 PBS中的溶出行為基本一致。

    3.3 原研利伐沙班顆粒和自制利伐沙班顆粒的影響因素考察

    3.3.1高溫實(shí)驗(yàn) 稱取利伐沙班原研顆粒和自制顆粒置于稱量瓶中,保存于40、60 ℃條件下,分別于0、5、10 d取樣,對(duì)樣品溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察[19-21],結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn),在高溫條件下,自制利伐沙班顆粒的含量和溶出度均合格,有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著變化,與原研利伐沙班顆粒相當(dāng)。

    表4 高溫實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

    3.3.2高濕實(shí)驗(yàn) 稱取利伐沙班原研顆粒和自制顆粒置于稱量瓶中,保存于濕度分別為75%、92.5%條件下,分別于0、5、10 d取樣,對(duì)樣品含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察,結(jié)果見(jiàn)表5。

    表5 高濕實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

    由表5可見(jiàn),在高濕條件下,自制利伐沙班顆粒的含量和溶出度均合格,有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著變化,與原研利伐沙班顆粒相當(dāng)。

    3.3.3光照實(shí)驗(yàn) 稱取原研利伐沙班顆粒和自制利伐沙班顆粒置于稱量瓶中,保存于(4 500±500) lx條件下,分別于0、5、10 d取樣,對(duì)樣品含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察,結(jié)果見(jiàn)表6。

    表6 光照穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果

    由表6可見(jiàn),在光照條件下,自制利伐沙班顆粒的含量和溶出度均合格,有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著變化,與原研利伐沙班顆粒相當(dāng)。

    4 討論

    利伐沙班是難溶性藥物,而利伐沙班顆粒又是小規(guī)格制劑,單劑含量稍有變化將影響用藥的安全性,因此制備利伐沙班顆粒的關(guān)鍵問(wèn)題是解決顆粒的流動(dòng)性及含量的均勻度問(wèn)題。采用流化床制粒,將利伐沙班分散到含有SDS的溶液中制成混懸液,噴霧到乳糖、甘露醇等載體上,既解決了含量的均勻性問(wèn)題,又解決了顆粒的流動(dòng)性及溶出度等問(wèn)題。用該工藝制備的顆粒流動(dòng)性、含量均勻度及溶出度均良好。同時(shí)影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與原研利伐沙班顆粒相比,自制利伐沙班顆粒在高溫、高濕、光照條件下的含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)顯著變化,性質(zhì)穩(wěn)定。

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