卡瑞利珠單抗治療NSCLC的效果及短期預(yù)后的Nomogram預(yù)測模型研究

陳海艷,朱 嬌,黃大業(yè),丁 潔

1.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院腫瘤科,陜西西安 710100;2.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院腫瘤血液病科,陜西西安 710065;3.西安市胸科醫(yī)院外科,陜西西安 710061;4.西安市胸科醫(yī)院腫瘤科,陜西西安 710061

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌常見的病理類型,多數(shù)患者早期缺乏特異性臨床表現(xiàn),被發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,肺功能已惡化,失去最佳手術(shù)治療時機,因而非手術(shù)治療備受關(guān)注。清蛋白結(jié)合型紫杉醇屬新型紫杉醇類藥物,其與含鉑類藥物的聯(lián)合治療方案在NSCLC中應(yīng)用廣泛,對改善患者預(yù)后具有重要作用[1]。但隨著臨床推廣應(yīng)用,有研究表明仍有部分患者難以控制腫瘤進展,且化療耐藥問題日益突出,逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[2]。免疫治療通過增強機體免疫抵抗力,改善腫瘤免疫反應(yīng),控制腫瘤進展,被用于NSCLC的一線和二線治療。有研究表明,程序性死亡配體1(PD-L1)與其受體結(jié)合后可抑制活化T淋巴細(xì)胞增殖,參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸過程[3]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑,近年來已有文獻(xiàn)報道將其用于NSCLC治療,但有關(guān)其應(yīng)用尚缺乏規(guī)范[4]。西安市胸科醫(yī)院和西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院也將卡瑞利珠單抗用于臨床,本研究分析卡瑞利珠單抗治療NSCLC的效果,并分析影響療效的相關(guān)因素,為短期預(yù)后建立預(yù)測模型,以進一步優(yōu)化治療方案,旨在為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2019年4月至2021年10月在西安市胸科醫(yī)院和西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院就診的84例NSCLC患者作為研究對象,其中男57例,女27例;年齡42～70歲,平均(57.76±10.08)歲;病理分型:鱗癌56例,腺癌28例;腫瘤分期:Ⅱ期62例,Ⅲ期22例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理活檢證實為Ⅱ～Ⅲ期NSCLC[5];(2)均在西安市胸科醫(yī)院和西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院接受卡瑞利珠單抗治療;(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對治療藥物過敏或?qū)χ委煵荒苣褪芏赐瓿芍委熣?(2)合并嚴(yán)重感染、肝腎綜合征、肝硬化、乙型肝炎、先天性心臟病、冠心病、肺結(jié)核、急性腎損傷等疾病者;(3)妊娠期、哺乳期患者或合并有其他原發(fā)性腫瘤者;(4)預(yù)計生存期<3個月;(5)隨訪期間失訪者;(6)未按計劃完成治療或替換其他治療藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 所有患者均接受清蛋白(ALB)結(jié)合型紫杉醇(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183044,規(guī)格:100 mg)干預(yù),第1天和第8天分別給藥1次,靜脈滴注,每次200 mg;第1天靜脈滴注順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20043888,規(guī)格6 mL:30 mg)75 mg/m2,第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20190027,規(guī)格:200 mg)每次200 mg。3周為1個療程,共治療3個療程。評估療效,符合手術(shù)適應(yīng)證者給予手術(shù)干預(yù)。術(shù)后4周起以卡瑞利珠單抗進行維持干預(yù),每次200 mg,每3周給藥1次,直至患者不耐受或腫瘤再次進展時停藥。

1.3觀察指標(biāo) 完成3個療程后參照實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估療效[6],記錄完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及腫瘤進展(PD)例數(shù),計算疾病客觀緩解率(ORR),ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。從患者開始治療起進行隨訪,隨訪以電話和入院復(fù)診的形式進行,每2～4周隨訪1次。以開始卡瑞利珠單抗治療至腫瘤進展或末次隨訪為無進展生存期,記錄患者1年無進展生存率。將1年無進展生存的62例患者納入預(yù)后良好組,將1年內(nèi)發(fā)生腫瘤進展的22例患者納入預(yù)后不良組。

2 結(jié) 果

2.1治療效果評價 完成3個療程后,84例患者中CR者9例,PR者56例,SD者14例,PD者5例。隨訪6～38個月,平均(20.17±6.43)個月,隨訪期間有36例患者行腫瘤分期降期后手術(shù)治療。1年無進展生存62例,1年無進展生存率為73.81%。

2.2預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者臨床特征指標(biāo)水平比較 預(yù)后良好組患者分化程度為中度和高度占比、卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評分≥80分占比和CD4+/CD8+水平均高于預(yù)后不良組,外周血PD-L1、乳酸脫氫酶(LDH)及癌胚抗原(CEA)水平均明顯低于預(yù)后不良組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者臨床特征指標(biāo)水平比較[n(%)或

2.3NSCLC短期預(yù)后Cox分析 將可能影響1年無進展生存率的相關(guān)因素進行賦值,分化程度:高分化=1,中分化=2,低分化=3;KPS評分、PD-L1、LDH、CEA及CD4+/CD8+原值帶入。將賦值后的各因素納入Cox多因素分析模型,結(jié)果顯示,腫瘤分化程度為中度和高度占比較低、PD-L1水平升高及LDH水平升高是短期預(yù)后不良的危險因素(P<0.05),CD4+/CD8+水平升高是短期預(yù)后不良的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC患者1年無進展生存率相關(guān)因素的多因素Cox分析

2.4NSCLC短期預(yù)后不良Nomogram預(yù)測模型 以患者1年內(nèi)發(fā)生腫瘤進展為預(yù)后不良,根據(jù)多因素Cox分析結(jié)果建立判斷NSCLC患者1年預(yù)后不良的Nomogram預(yù)測模型。采用Bootstrap法對模型進行內(nèi)部驗證,結(jié)果顯示,其C-index值為0.751(95%CI:0.551～0.802),校準(zhǔn)曲線與理想曲線擬合反應(yīng)良好。見圖1。

圖1 NSCLC患者免疫治療后1年無進展生存的Nomogram預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

2.5預(yù)測模型判斷預(yù)后不良的ROC曲線分析 以患者1年預(yù)后情況為狀態(tài)變量(發(fā)生腫瘤進展為預(yù)后不良,未發(fā)生腫瘤進展為預(yù)后良好),以Nomogram預(yù)測模型評分為檢驗變量,繪制ROC曲線。結(jié)果顯示,Nomogram預(yù)測模型對判斷預(yù)后不良具有較高的準(zhǔn)確性(AUC=0.901,SE=0.057,P=0.001,95%CI:0.767～0.999),靈敏度為0.931,特異度為0.875。

3 討 論

免疫治療在NSCLC患者中應(yīng)用廣泛,可通過多途徑、多環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用。有調(diào)查顯示,免疫治療能使晚期肺癌患者5年生存率超過30%,獲得更好的生存效益[7]。PD-L1是近年來臨床關(guān)注較多的免疫檢查點,PD-1/PD-L1通路被激活,形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視和殺滅?？ㄈ鹄閱慰故菄a(chǎn)PD-1抑制劑,可起正向調(diào)節(jié)作用,并激活CD8+T淋巴細(xì)胞,發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。羅詳沖等[9]也認(rèn)為,卡瑞利珠單抗可改善驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的無進展生存時間。本研究結(jié)果顯示,NSCLC患者1年無進展生存率為73.81%,有36例患者獲得腫瘤分期降期手術(shù)治療的機會,為提高手術(shù)效果、延長患者生存期創(chuàng)造了條件,也說明免疫治療輔助化療可使進展期NSCLC患者腫瘤分期降期,預(yù)后更好。

為進一步提高免疫治療效果,本研究通過Cox分析探討可能影響患者短期預(yù)后的相關(guān)因素,結(jié)果顯示,分化程度、PD-LI、LDH及CD4+/CD8+是1年無進展生存的影響因素。不同腫瘤分化程度患者腫瘤細(xì)胞排列方式、組織分化程度各異,低分化患者腫瘤細(xì)胞呈高度多形核,且有絲分裂速度快,腫瘤更易生長、增殖。彭曉容等[10]的研究表明,低分化將明顯增加NSCLC的惡性程度,增加預(yù)后不良風(fēng)險。另外,PD-L1可與PD-1結(jié)合,抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞功能,從而減弱腫瘤免疫應(yīng)答。卡瑞利珠單抗是PD-L1重要的免疫治療藥物,在治療期間檢測外周血PD-L1水平,可動態(tài)監(jiān)測病情變化和腫瘤生長情況[11]。本研究也證實,PD-L1水平可判斷NSCLC的短期預(yù)后,監(jiān)測PD-L1將為臨床干預(yù)提供依據(jù)。LDH是機體重要的糖酵解酶,與NSCLC細(xì)胞代謝速率呈明顯相關(guān)性[12]。LDH水平可反映腫瘤狀態(tài),隨著PD水平升高,NSCLC腫瘤組織糖酵解過程加快,使LDH水平升高。

淋巴細(xì)胞浸潤是細(xì)胞免疫發(fā)揮抗腫瘤作用的重要基礎(chǔ),其中T淋巴細(xì)胞亞群是NSCLC腫瘤細(xì)胞重要免疫應(yīng)答方式。CD4+可促進B淋巴細(xì)胞增殖及特異性抗體產(chǎn)生,增強細(xì)胞免疫作用,CD8+對抗原細(xì)胞具有毒性,可促進細(xì)胞惡性增殖[13]。NSCLC發(fā)生和發(fā)展過程中,CD4+/CD8+水平失衡,機體免疫功能降低,對NSCLC腫瘤細(xì)胞的殺滅作用降低,對卡瑞利珠單抗治療的免疫應(yīng)答水平也相應(yīng)減弱,影響療效和預(yù)后。本研究根據(jù)Cox風(fēng)險回歸分析結(jié)果建立預(yù)測模型,結(jié)果顯示,該模型C-index值達(dá)0.751,校準(zhǔn)曲線與理想曲線擬合反應(yīng)良好,ROC曲線分析結(jié)果進一步證實該模型對判斷NSCLC免疫治療后短期預(yù)后不良具有較高準(zhǔn)確性(AUC=0.901),對于指導(dǎo)臨床優(yōu)化治療方案具有較高的實用價值。

綜上所述,卡瑞利珠單抗治療用于NSCLC患者效果明顯,患者短期預(yù)后不良與PD-L1、LDH、CD4+/CD8+及腫瘤分化程度相關(guān),據(jù)此建立預(yù)測模型對判斷預(yù)后不良具有較高的準(zhǔn)確性。