兒童身材發(fā)育緩慢與OC、β-CTX、IGF-1、IGFBP-3的相關(guān)性

宋曉龍,李玉芳,周建平

陜西省人民醫(yī)院放免中心,陜西西安 710068

身材矮小癥是指兒童身高較同地區(qū)、同性別、同年齡的健康發(fā)育兒童平均身高低2個標準差或3個百分位[1],是兒童成長階段中較常見的內(nèi)分泌疾病。誘發(fā)矮小癥的原因較多,如特發(fā)性矮小、生長激素(GH)缺乏、甲狀腺功能降低或其他代謝性疾病等。隨著生活水平不斷提高,兒童個體發(fā)育良好,家長對于兒童的身高期望值也日益增長。早發(fā)現(xiàn)、早干預、早治療可明顯改善患兒的生長速度,避免身材矮小給患兒及其家庭帶來嚴重的心理負擔。有研究表明,下丘腦-GH-胰島素樣生長因子-1(IGF-1)軸為重要的人體內(nèi)分泌代謝軸,在生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用[2]。骨鈣素(OC)是骨形成標志物,β-骨膠原交聯(lián)(β-CTX)是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物,反映骨吸收活性,二者可用于評價破骨細胞活性和骨吸收狀況[3],從而反映兒童骨骼生長情況。本研究探討兒童身材發(fā)育緩慢與血清GH、IGF-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)、25-羥基維生素D[25(OH)VitD]、OC、β-CTX水平的相關(guān)性,為臨床診治兒童身材發(fā)育緩慢提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年1-8月本院收治的91例特發(fā)性矮小癥(ISS)患兒作為ISS組,78例GH缺乏(GHD)患兒作為GHD組,另選取同期70例發(fā)育正常的兒童作為健康對照組。納入標準:(1)符合ISS及GHD診斷標準[2];(2)3個月內(nèi)未接受相關(guān)治療。排除標準:(1)智力發(fā)育異常者;(2)合并染色體疾病、代謝性疾病或其他慢性疾病者;(3)神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(4)腦創(chuàng)傷史者;(5)長期服用影響骨代謝藥物者。所有研究對象監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2儀器與試劑 IGF-1、GH采用安圖生物AutoLumo A2000 Plus全自動化學發(fā)光測定儀及配套試劑盒進行檢測。IGFBP-3、OC、β-CTX采用羅氏Cobas e801全自動化學發(fā)光分析儀及配套試劑盒進行檢測。25(OH)VitD采用邁瑞CL8000全自動化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒進行檢測。

1.3方法

1.3.1病史采集 詢問所有研究對象出生詳細情況,包括胎齡、體質(zhì)量、身高、分娩方式、有無宮內(nèi)窒息、喂養(yǎng)方式、生活習慣、身高增長情況、有無矮小癥家族史等。

1.3.2體格檢查 體格發(fā)育指標采用國家體育運動委員會研制的身高體質(zhì)量計測量所有研究對象身高、體質(zhì)量,并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI),要求測量的精度:身高0.1 cm、體質(zhì)量0.1 kg。并對患兒的營養(yǎng)狀況、四肢發(fā)育是否勻稱及性器官發(fā)育情況進行詳細檢查[4]。

1.3.3實驗室檢查 常規(guī)檢查、甲狀腺功能檢查及GH、IGF-1、IGFBP-3、骨代謝指標水平檢測,部分患兒接受染色體檢測或GH激發(fā)試驗。GH激發(fā)試驗:第1天,患兒口服可樂定4 mg/kg,分別在服用前及服用后30、60、90、120 min采集空腹靜脈血3 mL,采用全自動化學發(fā)光免疫分析法檢測GH水平;第2天,按0.5 g/kg計算總量,生理鹽水稀釋為10%精氨酸溶液,30 min內(nèi)靜脈滴注。隨后重復第1天的步驟,檢測各時間點GH水平。按照2008年中華醫(yī)學會兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學組制定的《矮身材兒童診療指南》相關(guān)標準進行判定。

1.3.4骨齡測定 骨齡采用美國通用的數(shù)字化X線機拍攝并采用圖譜法計算得出,由2位兒科生長發(fā)育專家評定并取平均值。骨齡指數(shù)(BAI)=骨齡/實際年齡。

2 結(jié) 果

2.13組體格發(fā)育指標及血清學指標水平比較 ISS組、GHD組身高、體質(zhì)量、BAI、IGF-1、IGFBP-3、GH、OC水平均低于健康對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);ISS組BMI、IGF-1、IGFBP-3、GH、OC、β-CTX水平均高于GHD組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組體格發(fā)育指標、血清學指標水平比較或n(%)]

2.2血清學指標與身材發(fā)育緩慢患兒體格發(fā)育指標的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,血清IGF-1、IGFBP-3、GH、OC水平與患兒身高、體質(zhì)量、BAI均呈正相關(guān)(P<0.05);血清25(OH)VitD水平與患兒身高、體質(zhì)量、BMI、BAI均呈負相關(guān)(P<0.05);血清β-CTX水平與患兒身高、體質(zhì)量均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 血清學指標與身材發(fā)育緩慢患兒體格發(fā)育指標的相關(guān)性

2.3血清GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX對生長發(fā)育緩慢的鑒別診斷價值 以GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX為檢驗變量,將ISS賦值為“1”,GDH賦值為“0”。以ISS為狀態(tài)變量繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,血清GH[ROC曲線下面積(AUC)=0.768,95%CI:0.698～0.838,P<0.001]、IGF-1(AUC=0.588,95%CI:0.502～0.675,P=0.048)、OC(AUC=0.648,95%CI:0.565～0.731,P=0.001)、β-CTX(AUC=0.658,95%CI:0.585～0.740,P<0.001)對鑒別ISS、GHD均具有一定診斷價值。見表3。

表3 血清GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX對生長發(fā)育緩慢的鑒別診斷價值

2.4多因素Logistic回歸分析ISS的影響因素 以GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX為檢驗變量,大于表3中的最佳截斷值賦值為“1”,以發(fā)育緩慢(ISS賦值為“1”,GDH賦值為“0”)為因變量,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,GH、β-CTX水平升高是發(fā)生ISS的危險因素(OR=3.068,P=0.001;OR=1.999,P=0.040)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析ISS的影響因素

3 討 論

目前,已知矮小癥的主要病因包括GHD、ISS、遺傳性疾病(如特納綜合征)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、代謝性疾病等,其中GHD與ISS較為常見。身材矮小患兒多存在下丘腦-GH-IGF-1軸的分泌異常及信息傳遞途徑缺陷[5]、GH基因突變等,導致GH分泌缺乏或生物活性減低[6]。在臨床診治過程中,需明確身材矮小患兒的病因后制訂個體化治療方案,以提高臨床療效。GH激發(fā)試驗是診斷GHD的“金標準”,但操作過程相對復雜,需對患兒進行多次采樣,易出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此,尋找一種操作簡單且精度高的診斷方案對于明確矮小癥患兒的病因具有十分重要的意義。

骨齡可以反映機體的生物學年齡,且BAI較骨齡差(年齡與骨齡之差)能更準確地反映不同年齡患兒的骨齡變化程度,常被作為評估骨成熟度的指標。本研究發(fā)現(xiàn),健康對照組BAI均明顯高于ISS、GHD組,由于內(nèi)源性GH相對缺乏或受體缺陷等原因使骨骼發(fā)育落后、骨骼增長幅度明顯低于年齡增長幅度[4],從而造成患兒骨齡、身高均低于同齡兒童。

25(OH)VitD是維生素D的主要循環(huán)形式,在血液中水平較高且穩(wěn)定性強,可通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝發(fā)揮維持機體生命營養(yǎng)、促進骨密度增加、調(diào)控骨質(zhì)生長的作用[7]。本研究結(jié)果顯示,25(OH)VitD水平與體格發(fā)育指標均呈負相關(guān),表明25(OH)VitD可調(diào)控鈣磷代謝,從而調(diào)控骨質(zhì)生長。

骨骼生長是一個復雜的過程,涉及許多內(nèi)分泌激素(如GH、IGF-1、糖皮質(zhì)激素、雄激素等)[8]。本研究發(fā)現(xiàn),健康對照組血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平均高于ISS組和GHD組,表明IGF-1、IGFBP-3在兒童身材矮小的篩查與診斷中具有較高的臨床價值,與KIM等[9]的研究結(jié)果一致。GH由腺垂體細胞合成,以脈沖方式分泌,主要通過IGF-1介導以促進生長發(fā)育,可促進蛋白質(zhì)生成、細胞生長、骨骼發(fā)育等。IGF-1水平在血液中比較穩(wěn)定,無明顯脈沖式分泌及晝夜節(jié)律變化,是反映兒童內(nèi)源性GH分泌狀況的可靠指標[10]。同時,IGF-1也是某些與GH無關(guān)的合成代謝反應(yīng)的介質(zhì),因而臨床應(yīng)用越發(fā)廣泛,如用于肝炎、腫瘤、骨代謝等疾病的監(jiān)測[11-12]。IGFBP-3屬于具有同胰島素生長因子高度親和力特異性的蛋白,與IGF-1相互結(jié)合并調(diào)節(jié)游離IGF-1水平。IGFBP-3水平在血液中相對穩(wěn)定,不易受其他因素影響,且水平較高,易被監(jiān)測。本研究發(fā)現(xiàn),GH、IGF-1、IGFBP-3水平與患兒體格發(fā)育指標均呈正相關(guān),表明其與兒童生長發(fā)育密切相關(guān)。

兒童骨骼生長過程中骨骼重建速率非常高,骨形成總量超過骨吸收[3]。OC是骨組織內(nèi)非膠原蛋白的主要成分,與其他骨形成標志物,如Ⅰ型前膠原氨基端原肽變化趨勢一致[13]。OC水平可反映成骨細胞功能,是一種直接的骨生成指標,但其半衰期較短,室溫下結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,個體差異及晝夜波動均較大。CTX被認為是評價破骨細胞活性和骨吸收最有價值的指標之一,可分為由新生膠原降解生成的(α-CTX)和由成熟膠原降解生成的(β-CTX)兩種異構(gòu)形態(tài)。本研究結(jié)果顯示,健康對照組血清OC水平均高于ISS組和GHD組,β-CTX水平均低于ISS組和GHD組,且OC、β-CTX水平與兒童年齡及身高獨立相關(guān),與BAUER等[14]研究結(jié)果一致。由于生長發(fā)育緩慢兒童骨形成降低,且骨吸收大于骨形成,因而骨量低于同齡兒童。兒童骨轉(zhuǎn)換指標反映了生長和重建過程的累積效應(yīng),表明OC、β-CTX可作為骨轉(zhuǎn)換指標反映兒童骨骼生長情況,與王斐等[15]的結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn),GH、IGF-1、OC、β-CTX對鑒別ISS、GHD均具有一定診斷價值,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高水平GH、β-CTX會增加ISS的風險。

綜上所述,血清GH、IGF-1、IGFBP-3及OC、β-CTX水平檢測可用于評價兒童骨骼發(fā)育情況,在兒童身材矮小的早期篩查與診斷及ISS與GHD的鑒別診斷中均具有一定臨床價值。GH、β-CTX水平升高是ISS發(fā)生的危險因素。但本研究為單中心研究,且研究對象數(shù)量有限,隨訪時間較短,后續(xù)可長期隨訪身材發(fā)育緩慢患兒應(yīng)用GH治療后各項血清學指標的水平變化,探討各指標在療效監(jiān)測中的應(yīng)用價值。