ssRNA病毒侵染宿主細(xì)胞與細(xì)胞抗病毒作用的研究進(jìn)展

謝春芳 于瑞嵩 董世娟 陳冰清 李春華

摘 ?要：?jiǎn)捂淩NA（single-strand RNA，ssRNA）病毒是感染人和動(dòng)物的主要病原體之一，部分ssRNA病毒感染宿主后會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生致命的影響，也有部分ssRNA病毒進(jìn)入宿主后不會(huì)引發(fā)明顯的病變和臨床癥狀。ssRNA病毒與宿主細(xì)胞之間的感染與抗病毒所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞溶酶體/自噬應(yīng)答均是動(dòng)物機(jī)體在ssRNA病毒入侵后產(chǎn)生的一系列抗病毒活動(dòng)。大量研究解析了ssRNA病毒與宿主細(xì)胞之間的相互關(guān)系，但仍有許多未知領(lǐng)域阻礙著抗ssRNA病毒研究的前進(jìn)步伐。基于已公開(kāi)發(fā)表的研究論文，筆者梳理并分析了ssRNA病毒與被侵染細(xì)胞之間的相互關(guān)系，為后續(xù)研究ssRNA病毒與宿主細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)提供理論支持。

關(guān)鍵詞：ssRNA病毒；宿主細(xì)胞；抗病毒炎癥反應(yīng)；凋亡和自噬應(yīng)答

中圖分類號(hào)：S852 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? ? 文章編號(hào)：1001-0769（2023）03-0078-07

感染人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞的RNA病毒主要是單鏈RNA（single stranded RNA，ssRNA）病毒。ssRNA病毒可引起神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的各種損傷，從而產(chǎn)生各種癥狀，如出血熱、心肌炎、肺炎、免疫缺陷和生殖系統(tǒng)疾病、腹瀉和代謝紊亂，威脅人和動(dòng)物的健康，增加病毒的傳播[1-8]。

ssRNA病毒主要有正義單鏈RNA（positive-sense single-strand RNA，+ssRNA）病毒、反義單鏈RNA（negative-sense single-strand RNA， -ssRNA）病毒和反轉(zhuǎn)錄（retrovirus）病毒三種，其中反轉(zhuǎn)錄病毒是一類具有編碼逆轉(zhuǎn)錄酶的單鏈RNA病毒。+ssRNA病毒來(lái)自冠狀病毒科（Coronaviridae）、黃病毒科（Flaviviridae）、小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）和一些肝炎病毒科的成員[9-11]。如嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）、黃熱病病毒、登革熱病毒（Dengue virus，DENV）、豬瘟病毒（classical swine fever virus，CSFV）、小核糖核酸病毒、口蹄疫病毒（foot-and-mouth disease virus，F(xiàn)MDV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV），戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）[12-17]。-ssRNA病毒主要來(lái)自副黏病毒科，如流感病毒[18]。在反轉(zhuǎn)錄病毒中，研究比較多的是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），病毒進(jìn)入細(xì)胞核，將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，然后進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯[19-20]。

機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、天然免疫應(yīng)答是動(dòng)物最先產(chǎn)生的對(duì)外來(lái)入侵病原體的防御屏障，在病毒感染期間，一些熱應(yīng)激蛋白（heat shock protein，HSP）與免疫相關(guān)因子相互作用，可以抑制病毒增殖，并激活免疫應(yīng)答來(lái)保護(hù)宿主細(xì)胞，發(fā)揮抗病毒作用，維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，或調(diào)節(jié)炎性相關(guān)蛋白的表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞炎性抗病毒反應(yīng)信號(hào)途徑，誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，抑制病毒復(fù)制；或者調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時(shí)，一些HSP也會(huì)被病毒“劫持”，幫助病毒入侵、復(fù)制和成熟，從而增加病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)不利條件下存活的機(jī)會(huì)[21]。

當(dāng)病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖的數(shù)量不斷增加時(shí)，細(xì)胞溶酶體/自噬體無(wú)法及時(shí)清除呈指數(shù)級(jí)增殖的大量病毒、病毒蛋白及病毒RNA，造成細(xì)胞內(nèi)饑餓應(yīng)激、壓力應(yīng)激等細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，細(xì)胞啟動(dòng)凋亡信號(hào)途徑，以終止病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯和增殖等一系列病毒借助于細(xì)胞環(huán)境及資源而產(chǎn)生的生命活動(dòng)。

1 ?ssRNA病毒的吸附和入侵

ssRNA病毒通過(guò)病毒蛋白與細(xì)胞受體結(jié)合，使細(xì)胞膜融合或通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞途徑進(jìn)入宿主細(xì)胞。病毒入侵細(xì)胞時(shí)細(xì)胞膜發(fā)生重排，重排后的細(xì)胞膜包裹病毒核酸蛋白體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。在冠狀病毒中，病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）是與細(xì)胞受體結(jié)合的蛋白，對(duì)進(jìn)入宿主細(xì)胞至關(guān)重要，其N末端S1片段與細(xì)胞受體結(jié)合，C末端S2片段促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞膜融合。S蛋白S1/S2裂解位點(diǎn)的雙精氨酸基序（RxxR）是膜融合的“開(kāi)啟”元件，但裂解位點(diǎn)在不同病毒間是不固定的，裂解位點(diǎn)的個(gè)數(shù)也有差異。如豬流行性腹瀉病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）附著在細(xì)胞膜上，然后通過(guò)鈣黃嘌呤介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）或小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（caveolae-mediated endocytosis，CavME）進(jìn)入細(xì)胞漿，形成一個(gè)被網(wǎng)格蛋白包裹的小泡，隨后運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核附近。在黃病毒中，病毒在低pH環(huán)境中與細(xì)胞膜融合，同樣以網(wǎng)格蛋白依賴的方式進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[22-24]。

副黏病毒科的雞新城疫病毒（Newcastle disease viruses，NDV）具有多種入侵細(xì)胞的途徑，可以在中性pH環(huán)境中與細(xì)胞膜受體蛋白結(jié)合并發(fā)生膜融合，而直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，也可以在低pH的條件下通過(guò)內(nèi)吞途徑進(jìn)入宿主細(xì)胞，但是副黏病毒科和逆轉(zhuǎn)錄病毒的直接膜融合入侵機(jī)制是否這么簡(jiǎn)單，有待進(jìn)一步深入研究[25-26]。

2 ?ssRNA病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯

+ssRNA病毒進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)“劫持”宿主細(xì)胞材料和合成機(jī)制來(lái)編碼其結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白，同時(shí)合成負(fù)義RNA作為產(chǎn)生新病毒的模板[27]。+ssRNA病毒通過(guò)RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）反應(yīng)將一個(gè)或多個(gè)核苷酸連接到靶蛋白上，使核苷酸酰化。核苷酸的?；瘑?dòng)病毒RNA的轉(zhuǎn)錄和病毒蛋白的翻譯，這個(gè)過(guò)程中RdRp起著關(guān)鍵的作用。RdRp主要參與+ssRNA病毒和-ssRNA病毒基因組的RNA合成和轉(zhuǎn)錄，RdRp的酶催化需要Mg2+或Mn2+二價(jià)陽(yáng)離子的存在，復(fù)制RNA基因組以形成復(fù)制模板，從而產(chǎn)生更多的單鏈RNA，成為新合成的病毒粒子的基因組[28]。

-ssRNA病毒如流感病毒進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，病毒RNA片段被RdRp結(jié)合成RNA蛋白復(fù)合物，從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核，使RNA片段轉(zhuǎn)錄為信使RNA（messenger RNA，mRNA），并將RNA片段復(fù)制為互補(bǔ)RNA（complementary RNA，cRNA），以復(fù)制更多的RNA；mRNA從細(xì)胞核釋放后，在細(xì)胞質(zhì)中翻譯成病毒蛋白，其中病毒核蛋白被輸入細(xì)胞核與RNA片段結(jié)合，形成病毒RNA蛋白（viral ribonucleoprotein，vRNP）復(fù)合體，vRNP被輸出到細(xì)胞質(zhì)后被病毒的結(jié)構(gòu)蛋白組裝成病毒核心[18]。

與+ssRNA和-ssRNA不同，反轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)入細(xì)胞后，病毒RNA必須被逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈cDNA，然后進(jìn)入細(xì)胞核，將病毒基因整合到宿主細(xì)胞DNA中，以轉(zhuǎn)錄和復(fù)制病毒mRNA和蛋白，在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭，反轉(zhuǎn)錄病毒從細(xì)胞核輸出未折疊的RNA，輸送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體中，進(jìn)行病毒粒子的蛋白折疊、組裝，一些被泛素化的病毒蛋白具有促進(jìn)病毒復(fù)制的作用[29]。

3 ?ssRNA病毒的釋放

病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，經(jīng)過(guò)復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯后，被包裹到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，在病毒感染的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生大量RNA聚合酶，并將其集中在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生的液泡（solid membrane vesicle，SMV）膜上[30]。RNA病毒利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為膜源重排膜，來(lái)建立其復(fù)制場(chǎng)所，即雙膜囊泡（double-membrane vesicle，DMV），+ssRNA病毒誘導(dǎo)的囊泡類似于具有雙脂質(zhì)雙層的自噬液泡[31]。囊泡運(yùn)輸主要依靠微管網(wǎng)絡(luò)向細(xì)胞外周來(lái)回移動(dòng)[32]，所以推測(cè)病毒囊泡也是沿著細(xì)胞微管移動(dòng)。

冠狀病毒通過(guò)將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬受體蛋白“劫持”并縮合聚集，達(dá)到抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬病毒的作用，從而促進(jìn)病毒DMV的形成，進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制增加，新生病毒隨后被輸送到高爾基體中，在高爾基體衍生的囊泡中組裝，并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[33-34]；口蹄疫病毒翻譯組裝的新一代病毒，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)囊泡運(yùn)輸?shù)礁郀柣w，最終到達(dá)細(xì)胞膜[35]。

4 ?細(xì)胞促炎性因子和干擾素的表達(dá)抑制ssRNA病毒復(fù)制

ssRNA病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合后，細(xì)胞受到病毒刺激后，HSP表達(dá)上升，其中HSP40的家族成員DNAJA3與病毒蛋白（如冠狀病毒的S蛋白）結(jié)合，影響病毒對(duì)細(xì)胞的吸附，抑制病毒的復(fù)制[36]；另外HSP70與細(xì)胞膜上的Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）相互作用，激活TLR信號(hào)途徑，誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，起到抑制RNA病毒的作用[37]。TLRs不僅能夠識(shí)別外來(lái)入侵蛋白，還有識(shí)別外來(lái)RNA的能力[38]。位于細(xì)胞膜上的TLRs有TLR2、TLR4和TLR6；位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的TLRs有TLR3、TLR7、TLR8。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的病毒可以激活TLR3、TLR7或視黃酸（也稱“維甲酸”）誘導(dǎo)基因蛋白I樣受體（retinoic acid induces gene protein I-like receptor，RLR）和黑色素瘤分化相關(guān)抗原（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5），這些模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRRs）是天然免疫反應(yīng)信號(hào)系統(tǒng)的組成部分，具有檢測(cè)各種病原體成分的功能，TLRs檢測(cè)到外來(lái)病原體和RNA后被激活，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、干擾素（interferon，IFN），激發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，阻止病毒的吸附侵入，抑制病毒的復(fù)制，并把病毒RNA從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)帶入細(xì)胞溶酶體（lysosome）進(jìn)行降解[39-40]。

環(huán)鳥(niǎo)嘌呤腺嘌呤合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是細(xì)胞中DNA的識(shí)別受體，+ssRNA病毒能夠在不逆轉(zhuǎn)錄其基因組的情況下激活cGAS-STING途徑，+ssRNA病毒觸發(fā)cGAS的機(jī)制目前尚不清楚。登革熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白4B（non-structural protein 4B，NS4B）可以使線粒體伸長(zhǎng)，這一過(guò)程能使線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活cGAS和cGAMP的產(chǎn)生，激活cGAS介導(dǎo)的干擾素基因的刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）和IRF3的核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致干擾素刺激基因（interferon stimulating gene，ISG）的激活，誘導(dǎo)天然免疫產(chǎn)生的抗病毒反應(yīng)；HIV同樣能激活cGAS-STING干擾素信號(hào)途徑[41，42]。

當(dāng)細(xì)胞引發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng)時(shí)，HSP60通過(guò)調(diào)節(jié)RNA病毒識(shí)別受體RLR和與外來(lái)RNA監(jiān)測(cè)蛋白MDA5相關(guān)的RLR/MDA5信號(hào)通路，抑制干擾素的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[43]。

5 ?細(xì)胞溶酶體降解ssRNA病毒途徑

溶酶體是細(xì)胞降解外來(lái)病原體、錯(cuò)誤折疊蛋白、細(xì)胞代謝物質(zhì)的細(xì)胞器，溶酶體中的酸性pH由液泡型質(zhì)子轉(zhuǎn)位ATP酶（vacuolar-type proton-translocating ATPase，V-ATPase）維持，酸性pH是降解蛋白質(zhì)、脂類和糖類生物分子的關(guān)鍵條件。溶酶體也可與細(xì)胞內(nèi)體融合。溶酶體相關(guān)膜蛋白（lysosomal associated membrane protein，LAMP）的表達(dá)通常與保護(hù)溶酶體膜通透性有關(guān)[44-45]，對(duì)溶酶體的降解起調(diào)控作用。

自噬是將細(xì)胞廢棄物（細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖原）輸送到溶酶體中進(jìn)行降解的活動(dòng)，是細(xì)胞的保守分解代謝途徑，是一種循環(huán)降解系統(tǒng)，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)保持良好狀態(tài)。自噬有小自噬（microautophagy）和大自噬（macroautophagy）之分，溶酶體自身可以吞噬少量的泛素化標(biāo)記的細(xì)胞廢棄物，稱為小自噬；常見(jiàn)的自噬一般是大自噬。大自噬過(guò)程可分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成自噬體捕獲泛素化標(biāo)記的待降解的蛋白質(zhì)，然后自噬體與溶酶體外膜融合，自噬體把捕獲物連同內(nèi)膜轉(zhuǎn)移到溶酶體中，成為酸性兩棲體即自溶體，自溶體中的內(nèi)容物包括自噬體內(nèi)膜，最終都被溶酶體降解[46]。

自噬的發(fā)生由未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所控制[45]。大量病毒翻譯后，未折疊的病毒蛋白、病毒RNA聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)，被細(xì)胞進(jìn)行泛素化標(biāo)記，啟動(dòng)自噬。自噬起始于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體的接觸點(diǎn)，自噬特異性蛋白自噬相關(guān)基因14（autophage-related gene 14，ATG14）開(kāi)始錨定到接觸點(diǎn)上，自噬隔離膜開(kāi)始形成，隔離膜夾在2個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中間，其中一個(gè)形成狹長(zhǎng)的延伸，即Ω形狀的雙膜自噬體，形成自噬體的隔離膜，在吞噬被泛素化的病毒蛋白、RNA等廢棄物時(shí)，自噬體形成并伸長(zhǎng)[47-49]。

溶酶體、內(nèi)體、自噬體等具有囊泡的雙膜結(jié)構(gòu)物，囊泡運(yùn)輸主要依靠微管網(wǎng)絡(luò)和相關(guān)的運(yùn)動(dòng)蛋白，可由細(xì)胞外周區(qū)向核周區(qū)移動(dòng)，也可由核周區(qū)向外周區(qū)移動(dòng)，分別由正向驅(qū)動(dòng)蛋白和反向驅(qū)動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)囊泡移動(dòng)[50，51]。

6 ?細(xì)胞凋亡對(duì)ssRNA病毒生死存亡的影響

細(xì)胞的凋亡程序啟動(dòng)細(xì)胞膜上的死亡受體激活；啟動(dòng)細(xì)胞質(zhì)中線粒體凋亡信號(hào)途徑；啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。在細(xì)胞膜上，冠狀病毒的一些結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白可以刺激細(xì)胞膜上的死亡受體，激活天冬氨酸半胱氨酸特異性蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）的級(jí)聯(lián)信號(hào)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[52]。

正常情況下，在細(xì)胞質(zhì)中，HSP具有重新折疊被錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)功能，共同消除不可逆損傷的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，使細(xì)胞免于凋亡，其中HSP60是一個(gè)線粒體蛋白，胞質(zhì)中的HSP60與促凋亡因子（B-cell lymphoma 2-assiociated x，Bax）形成復(fù)合物，抑制Bax向線粒體的移動(dòng)，起到抑制細(xì)胞凋亡的作用[53]；HSP70結(jié)合凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptosis protease activating factor-1，Apaf-1）來(lái)阻斷細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞面臨病毒對(duì)蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)，面臨饑餓、缺氧環(huán)境、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞的內(nèi)在凋亡信號(hào)途徑被激活，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，細(xì)胞通過(guò)自殺式的死亡與病毒“同歸于盡”，維持細(xì)胞大環(huán)境穩(wěn)態(tài)。在細(xì)胞凋亡期間，HSP不僅具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，同時(shí)還有抑制病毒復(fù)制的作用[54]。

7 ?討論

ssRNA病毒可以感染的動(dòng)物物種繁多，引起的疾病類型多種多樣，許多病毒可以跨種傳播。因?yàn)镽NA病毒的易變特性，造成的傷害程度有嚴(yán)重的，有輕微的，盡管差異大，但ssRNA病毒在宿主細(xì)胞中的侵染過(guò)程和細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)還是遵循許多相同的規(guī)律。

首先ssRNA病毒基本依賴蛋白與受體結(jié)合侵入細(xì)胞，細(xì)胞感受到病毒侵襲后，積極迅速激活促炎性細(xì)胞因子和干擾素的表達(dá)，抑制病毒的入侵和復(fù)制。假如病毒的毒力低，感染的量少，病毒會(huì)在感染初始階段被細(xì)胞的天然免疫力屏蔽或抑制，而后被細(xì)胞降解系統(tǒng)吞噬降解掉。假如ssRNA病毒沖破細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子和干擾素的抗病毒防疫屏障，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或細(xì)胞核“劫持”細(xì)胞相關(guān)蛋白和基因，進(jìn)行病毒基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄（反轉(zhuǎn)錄）和蛋白的翻譯表達(dá)，并利用重排內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜作為病毒囊泡，成為病毒在細(xì)胞中的安全生產(chǎn)場(chǎng)所，屏蔽細(xì)胞的自噬體、溶酶體的捕獲、降解系統(tǒng)，同時(shí)利用細(xì)胞動(dòng)力蛋白，驅(qū)動(dòng)病毒囊泡運(yùn)動(dòng)，從侵染細(xì)胞中快速逃逸。細(xì)胞在大量病毒蛋白、RNA和cDNA的應(yīng)激下，啟動(dòng)溶酶體/自噬體代謝系統(tǒng)，捕獲大量病毒蛋白、RNA或cDNA，進(jìn)入自溶體降解消化。

大量病毒蛋白、RNA和cDNA在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的堆積，使細(xì)胞線粒體受到損傷，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)受到?jīng)_擊，細(xì)胞各種凋亡因子被激活，啟動(dòng)凋亡信號(hào)途徑進(jìn)行細(xì)胞程序性死亡，達(dá)到抑制病毒復(fù)制增殖等活動(dòng)。病毒為了完成子代病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、組裝、增殖、傳播所有過(guò)程，爭(zhēng)取足夠的時(shí)間，抑制細(xì)胞的凋亡性死亡。熱休克蛋白在細(xì)胞凋亡期間，一方面起保護(hù)細(xì)胞的作用，抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生，另一方面抑制病毒的復(fù)制。細(xì)胞與ssRNA病毒之間的存亡，取決于病毒的復(fù)制速度、攻擊力及在細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)變能力和細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)時(shí)間、防御能力，降解病毒能力，是病毒和細(xì)胞全方位綜合能力的較量。

到目前為止，許多由ssRNA病毒引發(fā)的疾病沒(méi)有有效的防治疫苗或藥物，了解病毒侵染細(xì)胞的過(guò)程，病毒在細(xì)胞中的生命周期活動(dòng)，以及被侵染的宿主細(xì)胞所產(chǎn)生的防御、降解的抗病毒應(yīng)答系列活動(dòng)，可以為更好地解決由ssRNA病毒引起的疾病，提供理論依據(jù)和突破點(diǎn)。

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