精神分裂癥患者與健康人不同空間尺度下腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性的比較研究

秦紅娜,王思佳,肖曉嘯,陳亞媛,秦文,梁猛

在包括精神分裂癥在內(nèi)的各種神經(jīng)與精神疾病的診斷與病理機制研究中,靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)應用廣泛[1-3]。利用rs-fMRI的腦影像數(shù)據(jù),可構(gòu)建腦功能復雜網(wǎng)絡(luò)及提取網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標,并在此基礎(chǔ)上理解腦網(wǎng)絡(luò)的運行模式及其在人類行為、認知加工等過程中的作用,進而深入理解神經(jīng)與精神疾病的腦異常[4]。

以往多項研究發(fā)現(xiàn),正常被試的腦網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出“小世界”屬性[5],而精神分裂癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)則表現(xiàn)出“小世界”屬性的異常。例如,Salvador等[6]首先利用自動解剖標記(automated anatomical labelling,AAL)模板[7-8]將大腦分成90個區(qū)域,然后計算了不同腦區(qū)之間rs-fMRI信號的偏相關(guān)系數(shù)及其統(tǒng)計顯著性,從而構(gòu)建了一個腦功能復雜網(wǎng)絡(luò)。通過腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),這些正常受試者的腦網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”屬性、較高的網(wǎng)絡(luò)效率、優(yōu)化的連接結(jié)構(gòu)以及較高的拓撲穩(wěn)定性。Liu等[9]進一步發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)降低而最短路徑長度變長,導致其“小世界” 屬性顯著降低,提示精神分裂癥患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)惡化,信息交換出現(xiàn)紊亂,從而支持了精神分裂癥患者腦功能網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)的失整合。所有這些針對腦網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)的研究均建立在所構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上,而網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(腦區(qū))和邊(連接)的定義是構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)的兩個核心要素,其對所構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)可能會產(chǎn)生影響[10]。事實上,Liang等[11]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雖然采用不同網(wǎng)絡(luò)連接的定義方式所構(gòu)建的腦功能網(wǎng)絡(luò)都具有穩(wěn)定的“小世界”屬性,但其網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性參數(shù)卻存在著顯著的差異。而且,采用不同成像技術(shù)如腦電圖、腦磁圖、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)所獲取的腦神經(jīng)活動信號構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)對其拓撲結(jié)構(gòu)也會產(chǎn)生影響[12]。然而,定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(即腦區(qū)劃分)時所采用的空間尺度是否會對所構(gòu)建的腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)以及對精神分裂癥患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”拓撲屬性異常的檢測產(chǎn)生影響尚不清楚。因此,本研究基于先驗腦圖譜,對精神分裂癥患者和正常對照的rs-fMRI圖像進行了三個不同空間尺度的腦區(qū)劃分(尺度1:272個腦區(qū);尺度2:53個腦區(qū);尺度3:17個腦區(qū)),針對每一尺度計算腦區(qū)間功能連接,從而構(gòu)建出三個不同尺度的腦功能網(wǎng)絡(luò)。對各尺度下的腦網(wǎng)絡(luò)分別計算小世界屬性相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標,并針對每組被試比較不同尺度之間各項小世界屬性相關(guān)指標的差異,以及針對各尺度下的每項指標比較精神分裂癥患者與正常對照之間的差異。

材料與方法

1．病例資料

本研究招募了精神分裂癥患者103例,男54例,女49例,年齡34.0±9.4歲。納入標準:①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-IV)關(guān)于精神分裂癥的診斷標準;②漢族,右利手;③年齡14～66歲;④患者或家屬知情并簽署同意書。排除標準:①有磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢測禁忌者;②符合DSM-IV關(guān)于其他精神障礙的診斷;③應用精神活性藥物和藥物依賴者;④有嚴重軀體疾病史及腦器質(zhì)性疾病者;⑤妊娠或哺乳期婦女或計劃妊娠者。

同期招募了110名健康志愿者作為對照組,男45名,女65名,年齡33.7±11.0歲。入組標準:①本人無任何精神疾病史,兩系三代內(nèi)無精神疾病患者;②年齡14～66歲;③漢族,右利手。排除標準同患者組。

本研究已獲天津醫(yī)科大學總醫(yī)院倫理委員會批準。所有受試者充分了解研究程序并簽署知情同意書。

2．數(shù)據(jù)采集及預處理

頭顱影像學數(shù)據(jù)采集:采用GE 3T 磁共振掃描儀,正交頭顱線圈。掃描時受試者平臥,頭部固定。rs-fMRI掃描時受試者保持閉眼狀態(tài)。掃描參數(shù)如下:TR 2000 ms,TE 45 ms,翻轉(zhuǎn)角90°,視野200 mm×200 mm,矩陣大小64×64,層厚4 mm,層間距0.5 mm。腦3D結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)為:TR 8.2 ms,TE 3.2 ms,FOV 256 mm×256 mm,矩陣大小256×256,FA 12°。

數(shù)據(jù)預處理:采用腦影像標準化計算平臺DPABI軟件包[13],在Matlab 2012b平臺上對每名受試者的腦影像數(shù)據(jù)進行預處理,步驟如下:①刪除前10個時間點;②層間時間校正;③頭動校正;④回歸干擾因素(腦脊液信號、白質(zhì)信號、全腦均值信號、Jenkinson逐幀位移、Friston24頭動參數(shù));⑤帶通濾波(0.01

3．不同尺度下腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及拓撲屬性分析

不同尺度的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點定義:為構(gòu)建不同尺度下的全腦功能網(wǎng)絡(luò),筆者首先對全腦進行了不同尺度的腦區(qū)分割來定義不同尺度下的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點。由于腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜(brainnetome atlas,BN)對大腦進行了較為精細的腦區(qū)劃分[14],但不包含小腦,因此,筆者聯(lián)合使用了BN模板和AAL模板中的小腦部分將全腦進行腦區(qū)劃分,再通過腦區(qū)合并,分別構(gòu)建了腦區(qū)數(shù)為272、53、17三個不同尺度的全腦網(wǎng)絡(luò)。272個腦區(qū)包括BN的246個大腦分區(qū)(包含210個皮質(zhì)區(qū)域和36個皮質(zhì)下區(qū)域)及AAL[8-9]模板包含的26個小腦分區(qū)。再基于解剖關(guān)系將272個腦區(qū)進行逐級合并,進而形成全腦53個腦區(qū)的劃分以及全腦17個腦區(qū)的劃分。其中,53個腦區(qū)劃分由左、右大腦半球各24個腦區(qū)和小腦的5個腦區(qū)組成,而17個腦區(qū)劃分由左、右大腦半球各7個大的分區(qū)和小腦的3個大腦區(qū)組成。各尺度下的腦區(qū)劃分如圖1所示。

圖1 不同尺度的腦區(qū)劃分。從上至下依次為尺度1、尺度2、尺度3。

不同尺度的腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建:分別針對每個尺度,對該尺度下每個腦區(qū)內(nèi)所有體素的fMRI信號時間序列取平均值得到每個腦區(qū)的平均時間序列,計算任意兩個腦區(qū)平均時間序列之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù),再經(jīng)過Fisher r-to-Z變換得到更符合正態(tài)分布的z值,作為兩個腦區(qū)間的功能連接度量,從而獲得功能連接矩陣。腦網(wǎng)絡(luò)中邊的數(shù)目(即任意兩腦區(qū)間是否存在顯著連接)由網(wǎng)絡(luò)稀疏度閾值來確定,進而將功能連接矩陣轉(zhuǎn)換為二值矩陣。為確保網(wǎng)絡(luò)處于全連通狀態(tài),從而更好地度量網(wǎng)絡(luò)的全局信息傳遞能力,本研究設(shè)定的網(wǎng)絡(luò)稀疏度閾值為0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0.40,0.45,0.50(步長為0.05)。對每一網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標的計算采用所有閾值對應的指標值所構(gòu)成的曲線下面積來度量。

基于上述方法,本研究計算了每個尺度下的腦網(wǎng)絡(luò)與小世界屬性有關(guān)的5個網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標:小世界屬性(σ)、聚類系數(shù)(CP)、最短路徑長度(LP)、標椎化聚類系數(shù)(γ)和標準化最短路徑長度(λ)。指標的具體計算通過MATLAB平臺下的GRETNA軟件[15]完成。

4．統(tǒng)計學分析

因三組數(shù)據(jù)均屬于正態(tài)分布,選取單因素重復測量方差分析方法,比較每個腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標在三個尺度下的計算結(jié)果的差異(P<0.05)。因總體方差性檢驗不齊,采用Games-Howell方法進行事后檢驗多重比較校正,對每個網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標比較任意兩個尺度之間的差異,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

分別針對每一尺度下所計算的每個腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標,以年齡和性別為協(xié)變量,采用一般線性模型進行雙樣本t檢驗,比較精神分裂癥患者和健康對照組之間的差異。由于進行了多個尺度多個拓撲屬性指標的統(tǒng)計檢驗,對統(tǒng)計顯著性進行FDR校正,閾值設(shè)置為q<0.05。

結(jié) 果

1．患者組、對照組的不同尺度間腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的差異

不論是患者組還是對照組,不同尺度條件下所構(gòu)建的腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性差異均具有統(tǒng)計學意義(表1、圖2)。隨著腦網(wǎng)絡(luò)尺度的增大,兩組的聚類系數(shù)都呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢,而最短路徑長度、標準化聚類系數(shù)、標準化最短路徑長度和小世界屬性呈現(xiàn)為逐漸升高的趨勢(表1、圖2)。

表1 患者組與對照組不同尺度下腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性測量值及其不同尺度間方差分析結(jié)果

圖2 患者組與對照組腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的不同尺度間方差分析事后檢驗結(jié)果。圖中差異值表示任意腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性在不同尺度間兩兩比較的均值差,error bar表示標準誤。* 表示差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

為驗證各尺度下所構(gòu)建的正常對照組和患者組的腦網(wǎng)絡(luò)是否具有小世界屬性,特計算不同尺度各稀疏度下腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性數(shù)值情況。結(jié)果顯示:單個尺度下對照組與患者組的σ數(shù)值均大于1(圖3)。

圖3 不同尺度下患者組和對照組各稀疏度下的腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性(σ)。a)患者組;b)對照組。圖中的error bar表示標準差。

2．不同尺度下患者組與對照組之間腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性的差異

尺度1下(全腦劃分為272個腦區(qū)),患者組腦網(wǎng)絡(luò)聚類系數(shù)、最短路徑長度、標準化聚類系數(shù)、標準化最短路徑長度、小世界屬性均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);尺度2和尺度3下(全腦分別劃分為53、17個腦區(qū)),腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性各參數(shù)患者組與對照組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

表2 不同尺度下患者組與對照組的腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性的比較

討 論

人腦被認為是自然界最為復雜的系統(tǒng)之一,腦網(wǎng)絡(luò)的小世界拓撲屬性是實現(xiàn)不同腦區(qū)之間快速信息交換與整合的基礎(chǔ)之一,可使腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)信息的傳遞與處理能夠低能耗且高效地進行[16]。小世界網(wǎng)絡(luò)介于隨機網(wǎng)絡(luò)與規(guī)則網(wǎng)絡(luò)之間,以較短的平均路徑長度(λ)和較高的聚類系數(shù)(γ)為特征。若σ=γ/λ>1時,則認為該網(wǎng)絡(luò)有小世界屬性[17-18]。本研究顯示,不管是健康對照組還是精神分裂癥患者組,以及不論是哪個尺度下,其σ值在各稀疏度閾值下均大于1,表明腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)都具有小世界屬性,這和既往研究一致[19-20]。

通過對每組內(nèi)不同尺度下腦網(wǎng)絡(luò)小世界相關(guān)屬性的比較分析,發(fā)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的度量與定義腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點時所采用的空間尺度緊密相關(guān)。具體表現(xiàn)為隨著腦網(wǎng)絡(luò)尺度的增大,兩組對象的聚類系數(shù)呈現(xiàn)為先升高后降低的趨勢,而其余網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性(最短路徑長度、標準化聚類系數(shù)、標準化最短路徑長度、小世界屬性)均呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。發(fā)現(xiàn)隨著腦網(wǎng)絡(luò)尺度的增大,精神分裂癥患者與健康對照組的拓撲屬性趨于一致,說明空間尺度對網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性存在很大的影響。

通過對每一尺度下患者組及對照組之間腦網(wǎng)絡(luò)小世界相關(guān)屬性進行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)僅在尺度1下(全腦劃分為272個腦區(qū)),兩組之間的腦網(wǎng)絡(luò)聚類系數(shù)、最短路徑長度、標準化聚類系數(shù)、標準化最短路徑長度和小世界屬性表現(xiàn)出顯著差異,且均表現(xiàn)為患者組低于對照組,而在尺度2和尺度3條件下,患者組所有網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性與對照組相比差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這一結(jié)果說明精神分裂癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性的異常檢測與腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點定義的空間尺度也存在緊密關(guān)聯(lián),僅在尺度1下(即腦區(qū)劃分較為精細時),精神分裂癥患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性的異常才越容易被發(fā)現(xiàn),提示精神分裂癥腦網(wǎng)絡(luò)異常主要體現(xiàn)在較為精細的腦區(qū)劃分上,過大的空間尺度會掩蓋患者腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的異常。

綜上,本研究結(jié)果表明,腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(即腦區(qū)劃分)定義的空間尺度會導致腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓撲屬性具體度量的變化,而且這一變化會進一步影響精神分裂癥患者腦網(wǎng)絡(luò)“小世界”拓撲屬性異常的檢測敏感性。這一研究結(jié)果提示,在涉及到腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性的研究中,腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點定義時所采用的空間尺度是不可忽視的一項重要影響因素,從多個空間尺度去考察疾病條件下的腦網(wǎng)絡(luò)異常對理解其病理機制也具有重要意義。

本研究仍存在一些不足:受限于腦區(qū)模板,本研究所采用的腦網(wǎng)絡(luò)空間尺度較少,跨度較大,因此對網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性與節(jié)點定義尺度之間的關(guān)系刻畫能力有限,且本研究僅考察了小世界屬性相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性指標,后期希望能通過模板的細化,構(gòu)建更多的空間尺度,并關(guān)注小世界以外的其他拓撲屬性指標,從而將腦區(qū)劃分空間尺度對腦網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)的影響進行更加全面系統(tǒng)的研究。