結(jié)直腸癌術(shù)后胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案輔助化療對患者生存質(zhì)量的影響

張智勇，黃鐘庭，裘豐

·藥物研究·

結(jié)直腸癌術(shù)后胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案輔助化療對患者生存質(zhì)量的影響

張智勇，黃鐘庭，裘豐

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū)胃腸外科，浙江寧波 315040

探討結(jié)直腸癌術(shù)后胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案化療對患者腫瘤標(biāo)志物水平、生存時間的影響及安全性觀察。選取2018年6月至2020年6月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū)收治的240例腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治手術(shù)術(shù)后輔助化療患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各120例，對照組患者術(shù)后給予單純XELOX方案化療，觀察組患者給予胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案化療，比較兩組患者化療后血清腫瘤標(biāo)志物癌抗原（carcinoem antigen，CA）199、CA125、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，、T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、白細(xì)胞介素（-2、IL-4、干擾素γinterferon-γ，、功能狀態(tài)評分（Karnofsky，KPS）、體力狀況評分（zubrod performance status，ZPS）以及化療不良反應(yīng)發(fā)生情況，術(shù)后隨訪3年，比較兩組無進(jìn)展生存和總生存情況。觀察組患者化療后血清CA199、CA125、CEA水平低于對照組（<0.05）；觀察組患者化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（<0.05）；觀察組化療后血清IL-2、IFN-γ水平高于對照組，IL-4水平低于對照組（<0.05）；觀察組化療后KPS評分高于對照組，ZPS評分低于對照組（<0.05）；兩組貧血、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害、肺功能損害、心功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；觀察組中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害較對照組輕微（<0.05）；觀察組術(shù)后3年無進(jìn)展生存率、總生存率為60.00%（72/120）、73.33%（88/120），對照組為55.00%（66/120）、70.00%（84/120），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。結(jié)直腸癌根治術(shù)后XELOX方案輔助化療中胸腺肽α1的應(yīng)用可有效提高患者機(jī)體免疫，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕化療藥物不良反應(yīng)。

結(jié)直腸癌；XELOX方案輔助化療；胸腺肽α1；腫瘤標(biāo)志物；生存時間；耐受性

結(jié)直腸癌是臨床常見消化系統(tǒng)腫瘤，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快和飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅人類健康[1-2]。目前，結(jié)直腸癌治療主要以手術(shù)為主，然而對于確診較晚的患者，單純手術(shù)治療不能達(dá)到消滅腫瘤病灶的目的，治療過程中還應(yīng)使用全身化療或姑息手術(shù)加輔助放化療綜合治療，延長患者生存期[3]。胸腺肽α1可阻滯腫瘤細(xì)胞活化，近年來逐漸應(yīng)用于腫瘤的治療和免疫調(diào)節(jié)。既往針對胸腺肽α1聯(lián)合化療在癌癥患者中的應(yīng)用相關(guān)研究較多，但多針對近期免疫改善方面進(jìn)行評價，分析腫瘤標(biāo)志物水平和遠(yuǎn)期生存情況的研究較少[4]。本研究通過與單純XELOX方案輔助化療方案比較，分析胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案輔助化療在結(jié)直腸癌手術(shù)患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院東部院區(qū)2018年6月至2020年6月收治的240例腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治手術(shù)術(shù)后輔助化療患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各120例，觀察組男66例，女54例；年齡54～75歲，平均（64.91±4.62）歲；結(jié)腸癌64例，直腸癌56例；TNM分期：Ⅲ期72例，Ⅳ期48例；腫瘤病理類型：高分化腺癌6例，中分化腺癌70例，低分化腺癌20例，黏液性腺癌10例，管狀腺癌8例，印戒細(xì)胞癌6例。對照組男64例，女56例；年齡53～76歲，平均（65.61±4.90）歲；結(jié)腸癌66例，直腸癌54例；TNM分期：Ⅲ期74例，Ⅳ期46例；腫瘤病理類型：高分化腺癌6例，中分化腺癌72例，低分化腺癌18例，黏液性腺癌8例，管狀腺癌10例，印戒細(xì)胞癌6例，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院倫理委員會審批通過[倫理學(xué)審批號（2018727663）]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為結(jié)直腸癌，符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③入組前未接受過放化療或其他生物治療；④Karnofsky功能狀態(tài)評分>60分，預(yù)計生存期在6個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重腫瘤疾病；②合并自身免疫疾?。虎鄯肿影邢蛑委熁蚍派渲委煹绕渌[瘤治療史；④合并嚴(yán)重器質(zhì)性心、肝、肺疾病史，體質(zhì)狀態(tài)不能耐受化療治療；⑤伴血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫等疾病者；⑥合并精神類疾病，依從性差；⑦化療禁忌或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者。

1.3 方法

兩組患者均按照腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作指南標(biāo)準(zhǔn)[6]根據(jù)腫瘤部位完成根治性左半結(jié)腸手術(shù)、右半結(jié)腸切除、橫結(jié)腸切除、乙狀結(jié)腸切除、直腸全系膜切除術(shù)，并于術(shù)后半個月進(jìn)行第1次XELOX方案輔助化療，化療方案：第1天（d1），奧沙利鉑（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093811，生產(chǎn)單位：浙江海正藥業(yè)，規(guī)格50mg）給藥劑量135mg/m2，50g/L葡萄糖500ml稀釋，靜脈滴注3h，21d給藥1次；卡培他濱（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143365，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，規(guī)格0.15g），給藥劑量1000mg/m2，早晚餐后30min口服，服用2周，停用1周，d1～14。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予胸腺肽α1（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20003045，生產(chǎn)單位：長春海悅藥業(yè)有限公司，規(guī)格20mg）皮下注射，1.6mg/次，隔天用藥1次。兩組均以3周為1個周期，根據(jù)患者情況行6～8個周期化療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血液指標(biāo) 化療前后采集患者清晨空腹靜脈血6ml，其中3ml在3000轉(zhuǎn)/min離心10min，分離血清，檢測①血清腫瘤標(biāo)志物：癌抗原（cancer antigen，CA）199、CA125水平采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測，試劑盒由深圳晶美生物科技有限公司提供。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）采用電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測，儀器為美國 Abbott Axsym免疫分析儀；②細(xì)胞因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素（interleukin，IL）-2、IL-4、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ），儀器為賽默飛世爾科技Multiskan Sky全波長酶標(biāo)儀。另外3ml用于T淋巴細(xì)胞亞群水平測定，采用美國BD FACS Canto流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，試劑盒由上海雅培生物科技有限公司提供。

1.4.2 不良反應(yīng) 按世界衛(wèi)生組織推薦的抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，記錄患者化療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)毒性、肝腎功能、消化系統(tǒng)、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。

1.4.3 生活狀態(tài)評價 化療前后使用Karnofsky功能狀態(tài)評分（Karnofsky，KPS）[8]、體力狀況評分（zubrod performance status，ZPS）[9]量表評估患者的生活質(zhì)量，KPS 包括癥狀、體征、生活能力等，總分100分，分?jǐn)?shù)越高代表恢復(fù)越好；ZPS包括癥狀、體力等，總分5分，分?jǐn)?shù)越低、代表體力越好。

1.4.4 生存分析 術(shù)后開始隨訪，隨訪方式為電話和門診復(fù)查，隨訪截止時間為2021年6月，每3個月隨訪1 次，記錄全部結(jié)直腸癌相關(guān)事件，包括局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，觀察比較患者3年無進(jìn)展生存和總生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組化療前血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CA125、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；兩組化療后血清CA199、CA125、CEA水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組（<0.05），見表1。

2.2 兩組T淋巴細(xì)胞水平比較

兩組化療前T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；觀察組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較化療前升高，對照組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較化療前降低，觀察組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（<0.05），見表2。

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較

兩組化療前細(xì)胞因子IL-2、IL-4及IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；兩組化療后血清IL-2、IFN-γ水平較化療前升高，且觀察組高于對照組，IL-4水平較化療前降低，且觀察組低于對照組（<0.05），見表3。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表2 兩組T淋巴細(xì)胞水平比較（）

表3 兩組IL-2、IL-4、IFN-γ比較（）

2.4 兩組生活狀態(tài)評分比較

兩組化療前KPS評分、ZPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；兩組化療后KPS評分較化療前升高，且觀察組高于對照組，ZPS評分較化療前降低，且觀察組低于對照組（<0.05），見表4。

表4 兩組生活狀態(tài)評分比較（，分）

2.5 兩組化療不良反應(yīng)比較

兩組貧血、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害、肺功能損害、心功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；觀察組中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害情況較對照組輕微（<0.05），見表5。

2.6 兩組生存情況比較

觀察組3年無進(jìn)展生存率、總生存率分別為60.00%（72/120）、73.33%（88/120），對照組3年無進(jìn)展生存率、總生存率分別為55.00%（66/120）、70.00%（84/120），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見圖1、圖2。

3 討論

結(jié)直腸腫瘤起病隱匿，疾病作出診斷時，約有1/4的患者已經(jīng)處于中晚期階段，即使在疾病早期將病灶完整切除，癌灶遠(yuǎn)隔部位仍殘留有微小轉(zhuǎn)移灶，同時患者血液中也可能含有癌細(xì)胞，再加上手術(shù)操作本身可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞播散轉(zhuǎn)移，免疫力下降，不利于抑癌細(xì)胞增殖，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍較高[10-11]。為減少結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高手術(shù)價值，在術(shù)后行輔助化療對改善患者預(yù)后具有重要意義。

XELOX方案中奧沙利鉑可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；卡培他濱是治療晚期癌癥一線用藥，抗腫瘤效果好[12]。然而化療藥物作用期間不僅殺死腫瘤細(xì)胞，亦對正常細(xì)胞造成損傷，誘發(fā)許多不良反應(yīng)，患者常難以耐受，生存質(zhì)量明顯降低[13]?，F(xiàn)階段，化療聯(lián)合免疫療法已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)后治療中。胸腺肽α1是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，通過刺激淋巴細(xì)胞絲裂原促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，增強(qiáng)自體淋巴細(xì)胞和異體之間的反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視和抑制功能[14]。本研究將胸腺肽α1聯(lián)合XELOX方案輔助化療應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)后治療中，取得了良好的效果。

表5 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

圖1 3年無進(jìn)展生存分析

圖2 3年總生存分析

Peng等[15]研究顯示，胸腺肽α1組的腫瘤體積抑制率為51.83%，顯著高于緩沖液組，表明化療過程中應(yīng)用胸腺肽α1可進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖，消滅腫瘤細(xì)胞。本研究中兩組化療后血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CA125、CEA水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組，表明結(jié)直腸癌術(shù)后化療過程中聯(lián)合使用胸腺肽α1可進(jìn)一步加強(qiáng)抗腫瘤作用，與上述研究結(jié)果一致。一方面胸腺肽α1的聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了XELOX方案輔助化療治療結(jié)直腸癌手術(shù)患者的免疫功能及巨噬細(xì)胞的吞噬能力，改善腫瘤患者的細(xì)胞免疫，有利于腫瘤細(xì)胞清除；另一方面胸腺肽α1本身也具有直接抗腫瘤效果，可刺激癌細(xì)胞內(nèi)花生四稀酸合成，降低腫瘤細(xì)胞線粒體活性及細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，阻滯Akt信號通路，將腫瘤細(xì)胞生長周期阻滯于G1期，抑制癌細(xì)胞增殖，干擾腫瘤細(xì)胞代謝[16-17]。

T淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫防御重要組成部分，在腫瘤免疫監(jiān)視、免疫效應(yīng)等方面具有重要作用，其中CD4+屬輔助T細(xì)胞，CD8+屬細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CD4+/CD8+比值反映評估機(jī)體細(xì)胞免疫平衡[18]。本研究中，觀察組化療后CD4＋、CD4+/CD8+均高于對照組，表明胸腺肽α1可有效提高結(jié)直腸癌術(shù)后XELOX方案輔助化療患者免疫功能，胸腺肽α1可加快免疫活性細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞水平，從而提升患者免疫功能[19]。Th1、Th2細(xì)胞因子參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中IL-2促進(jìn)IFN-γ分泌，提高T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞殺傷力，消滅腫瘤細(xì)胞；IFN-γ抑制病毒復(fù)制，對抗腫瘤細(xì)胞；IL-4活化B細(xì)胞、T細(xì)胞，抑制IFN-γ生成，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞浸潤炎癥局部。本研究中觀察組IL-2、IFN-γ高于對照組，IL-4水平則低于對照組，進(jìn)一步說明胸腺肽α1在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制中的有效作用。胸腺肽α1可明顯調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，同時可刺激造血干細(xì)胞增殖，自然殺傷細(xì)胞增多、調(diào)節(jié)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞比例，恢復(fù)機(jī)體免疫平衡狀態(tài)，提高免疫功能，加強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視[20]。

化療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)危害大，一旦發(fā)生，在對癥治療無效的情況下，可能迫使需要減少化療藥物劑量甚至停止化療。因此，有效預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生是結(jié)直腸癌術(shù)后化療過程中的重要環(huán)節(jié)之一[21]。本研究中觀察組不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損害情況較對照組輕微，說明聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽α1可提高患者自身免疫力，減少化療藥物對造血系統(tǒng)形成的抑制作用，抑制肝臟炎癥反應(yīng)，減輕肝臟的損害，有效減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究也顯示觀察組患者化療后KPS評分高于對照組、ZPS評分低于對照組，患者生活狀態(tài)更佳，胸腺肽α1聯(lián)合有利于XELOX方案輔助化療，可加快患者精神、體力恢復(fù)，改善患者機(jī)體狀況，有利于化療的順利進(jìn)行。對兩組患者進(jìn)行隨訪，兩組3年無進(jìn)展生存和總生存時間比較無明顯差異，不同于Guo等[22]研究中胸腺肽α1聯(lián)合化療治療可延長非小細(xì)胞肺癌患者總生存時間的結(jié)論，考慮可能是由于本研究納入樣本量有限，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚性，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步研究。

綜上所述，結(jié)直腸癌術(shù)后XELOX方案輔助化療中胸腺肽α1的應(yīng)用可提高患者機(jī)體免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕化療藥物不良反應(yīng)。

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Effect of XELOX regimen adjuvant chemotherapy combined with thymosin alpha 1 regimen on survival time postoperative of colorectal cancer

Department of Gastrointestinal Surgery, East Branch, LI HUILI Hospital, Ningbo Medical Center, Ningbo 315040, China

To observe the effect and safety analysis of adjuvant chemotherapy combined with XELOX regimen on tumor marker level and survival time.A total of240 patients with adjuvant chemotherapy after radical laparoscopic colorectal cancer treated in LI HUILI Hospital from June 2018 to June 2020 were randomly divided into observation group and control group, with 120 cases in each group. The control group was treated with XELOX chemotherapy, and the observation group was treated with thymosin α1 combined with XELOX regimen chemotherapy. The serum tumor markers of cancer antigen 199 (CA199), cancer antigen 125 (CA125), carcinoembryonic antigen (CEA), T lymphocytes CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interferon-γ (IFN-γ) levels, functional state score (KPS), zubrod performance status (ZPS) and adverse reactions of chemotherapy were compared between the two groups. The two groups were followed up for 3 years, and the progression free survival and overall survival were compared between the two groups.The levels of serum CA199, CA125 and CEA in the observation group were lower than those in the control group (<0.05). The levels of CD3+, CD4+, CD4+/CD8+in the observation group were higher than those in the control group (<0.05). Serum IL-2 and IFN-γ after chemotherapy in the observation group was higher than the control group the level of IL-4 was lower than that of the control group (<0.05); The KPS score of the observation group was higher than that of the control group after chemotherapy, and the ZPS score was lower than that of the control group (<0.05); Anemia, gastrointestinal reaction, renal function damage, pulmonary function damage, cardiac function damage and nervous system toxicity were compared between the two groups (>0.05); Neutropenia, thrombocytopenia and liver function damage in the observation group were slightly lower than those in the control group (<0.05); The 3-year progression free survival rate and overall survival rate were 60.00% (72/120) and 73.33% (88/120) in the observation group and 55.00% (66/120) and 70.00% (84/120) in the control group. There was no significant difference between the two groups (>0.05).The application of thymosin in adjuvant chemotherapy with XELOX regimen after radical resection of colorectal cancer α1 can effectively improve the immunity of patients, reduce the level of tumor markers and reduce the toxic and side effects of chemotherapy drugs.

Colorectal cancer; XELOX regimen adjuvant chemotherapy; Thymosin α1; Tumor markers; Survival time; Tolerance

R605

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.021

裘豐，電子信箱：Qfzxjqi@163.com

（2022–10–25）

（2023–05–26）