2022年SOGC葉酸和復(fù)合維生素預(yù)防葉酸敏感性先天性異常指南的解讀

李海燕,劉敏茵,歐陽振波*,高天旸

(廣東省第二人民醫(yī)院 a.婦科;b.生殖醫(yī)學(xué)中心,廣州 510317)

許多臨床醫(yī)生和孕婦并不清楚葉酸對胎兒生長發(fā)育的重要性以及葉酸補(bǔ)充的標(biāo)準(zhǔn)劑量,因此葉酸缺乏引起的胎兒先天性異常并不少見。某些國家由于缺乏對食品中進(jìn)行葉酸強(qiáng)化添加的規(guī)定,因此胎兒先天性異常,如神經(jīng)管畸形(neural tube defects,NTD)的發(fā)生率仍很高[1-3]。為了規(guī)范和指導(dǎo)葉酸的科學(xué)使用,確保醫(yī)療保健的質(zhì)量和安全,提高孕產(chǎn)婦的健康水平和生活質(zhì)量,加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada,SOGC)在2022年6月發(fā)布了《葉酸和復(fù)合維生素預(yù)防葉酸敏感性先天性異常指南》[4]。本文旨在對指南提出的相關(guān)建議進(jìn)行解讀。

1 葉酸

1.1 葉酸的本質(zhì) 指南建議:(1)任何可能妊娠的12～45歲女性應(yīng)保持健康、富含葉酸的飲食,并定期進(jìn)行檢查(推薦程度:強(qiáng),中);(2)臨床醫(yī)生可考慮在女性健康隨訪期間(如更換宮內(nèi)節(jié)育器、宮頸癌篩查、婦科檢查時(shí)),建議其定期攝入富含膽堿的食物(如肉、蛋黃等),無論其是否計(jì)劃妊娠(推薦程度:強(qiáng),中)。

葉酸是一種重要的水溶性維生素,不僅對DNA和RNA的生物合成至關(guān)重要,同時(shí)也是氨基酸合成和維生素代謝的底物。葉酸的形式包括葉酸鹽(folate)和合成葉酸(folic acid)。葉酸鹽是指食物中天然含有的水溶性B族維生素(B9),而合成葉酸則是葉酸鹽的合成形式。人體無法自行合成葉酸,孕期母體生理性變化和胎兒的生長發(fā)育使得對葉酸補(bǔ)充的需求增加[5-6]。葉酸在體內(nèi)很易被氧化,需維生素C等抗氧化劑來幫助保持其穩(wěn)定性。葉酸對于預(yù)防神經(jīng)管缺陷和其他出生缺陷、心血管疾病、貧血等具有重要作用。因此,建議育齡期女性應(yīng)堅(jiān)持富含葉酸的飲食,避免孕期葉酸缺乏引起的孕產(chǎn)婦疾病和不良胎兒結(jié)局。

1.2 葉酸缺乏的評定 血清葉酸和紅細(xì)胞葉酸是評價(jià)臨床葉酸缺乏/不足的特異性指標(biāo),而血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是評價(jià)葉酸功能性缺乏的非特異性指標(biāo)[7]。血液的葉酸濃度包括血清(血漿)葉酸濃度和紅細(xì)胞葉酸濃度,前者反映近期膳食葉酸攝入量,而后者反映近3個(gè)月內(nèi)膳食葉酸攝入量。臨床上,血清葉酸濃度<6.8nmol/L(<3ng/mL)或紅細(xì)胞葉酸濃度<226.5nmol/L(<100ng/mL)被定義為葉酸缺乏。有明確證據(jù)表明,用于預(yù)防NTD時(shí),紅細(xì)胞葉酸濃度<906nmol/L(<400ng/mL)即為葉酸缺乏。指南中提出將血清葉酸水平28～30nmol/L(紅細(xì)胞葉酸水平>907nmol/L)作為評定標(biāo)準(zhǔn)已廣泛運(yùn)用于孕婦人群NTD的預(yù)防。血清葉酸<28nmol/L,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行葉酸補(bǔ)充,或補(bǔ)充至血清葉酸達(dá)28～30nmol/L(紅細(xì)胞葉酸水平>907nmol/L)。但是,目前仍有兩個(gè)重要問題需進(jìn)一步研究證實(shí),即二級(復(fù)發(fā))預(yù)防的最低有效葉酸補(bǔ)充劑量,以及母親空腹血清葉酸水平能否正確反應(yīng)紅細(xì)胞葉酸水平[8]。事實(shí)上,WHO將妊娠前和妊娠前3個(gè)月時(shí)的葉酸水平偏低界定為紅細(xì)胞葉酸<906nmol/L(400ng/mL),但尚未建立較好的血清/血漿閾值。因此,基于對葉酸敏感的NTD復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的研究,可通過血清或紅細(xì)胞分析測量葉酸水平來確定其具體補(bǔ)充劑量(個(gè)性化選擇)。

1.3 影響葉酸的因素 妊娠女性可能存在許多影響血清中葉酸水平的因素,如遺傳、環(huán)境和免疫因素,從而增加患NTD和其他對葉酸敏感的先天性異常的風(fēng)險(xiǎn),因此需補(bǔ)充葉酸加以預(yù)防。

臨床醫(yī)生應(yīng)充分意識(shí)到除了單純從量上補(bǔ)充葉酸外,還需考慮影響葉酸的因素,這樣才能更有效地提高血清中的葉酸水平。影響葉酸的因素包括:(1)遺傳因素[1-3]:影響葉酸代謝效率的基因多態(tài)性、DNA甲基化/表觀遺傳學(xué)、染色體異常;(2)環(huán)境因素[1-3]:膳食葉酸攝入量(食物強(qiáng)化和/或膳食補(bǔ)充),胃腸道吸收效率,接觸致畸藥物,如抗癲癇藥物或葉酸拮抗劑等,葡萄糖代謝異常(肥胖、1型和2型糖尿病),使用毒品或重度酒精依賴;(3)免疫因素[8],如葉酸受體自身抗體;(4)某些藥品可能與葉酸相互作用,干擾葉酸強(qiáng)化或補(bǔ)充的有效性[9]。

1.4 孕期同時(shí)口服葉酸和維生素B12 指南建議:(1)孕期應(yīng)每天補(bǔ)充含0.4mg葉酸和2.6μg維生素B12的復(fù)合維生素片(推薦程度:強(qiáng),高);(2)臨床醫(yī)生應(yīng)告知所有考慮或計(jì)劃妊娠的12～45歲的女性,每日口服含葉酸(0.4～1.0mg)的復(fù)合維生素以優(yōu)化血清和紅細(xì)胞葉酸水平的好處(推薦程度:強(qiáng),高)。

研究表明,孕婦體內(nèi)Hcy水平升高會(huì)增加NTD的風(fēng)險(xiǎn)。Hcy是一種氨基酸,其是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物,葉酸和同型半胱氨酸在體內(nèi)的代謝過程中,需要維生素B12的參與。理論上,維生素B12有助于增加體內(nèi)活性葉酸水平,降低同型半胱氨酸水平,進(jìn)而有利于降低NTD的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),女性血漿葉酸和維生素B12水平是NTD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。女性血清維生素B12水平低于185pmol/L,生育脊柱裂后代的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。NTD胎兒的羊水內(nèi)維生素B12濃度低于健康胎兒。還有研究發(fā)現(xiàn),與轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ(transcobalamin Ⅱ)結(jié)合的維生素B12減少,增加NTD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此,在增補(bǔ)葉酸的基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素B12,有助于預(yù)防NTD[10]。

對12項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的綜合分析發(fā)現(xiàn),每日增補(bǔ)0.5～5.0mg葉酸降低血液同型半胱氨酸水平25%的基礎(chǔ)上,每日補(bǔ)充維生素B12 0.5mg可進(jìn)一步降低同型半胱氨酸水平7%。因此,同時(shí)增補(bǔ)葉酸和維生素B12可能比單純增補(bǔ)葉酸預(yù)防NTD的作用更強(qiáng)[10]。

2 NTD與葉酸缺乏

葉酸敏感性出生缺陷包括NTD、某些先天性心臟病和泌尿系統(tǒng)感染、唇腭裂和肢體缺陷等(高),其中最主要是NTD。胎兒正常發(fā)育情況下,胚胎神經(jīng)管在受孕后第21d(相當(dāng)于末次月經(jīng)后第35d)開始閉合,至受孕后第28d(相當(dāng)于末次月經(jīng)后第42d)完成閉合。若此期間孕婦葉酸水平不足,胎兒神經(jīng)管閉合可能出現(xiàn)障礙,從而導(dǎo)致NTD。理論上在胎兒神經(jīng)管開始閉合前補(bǔ)充足夠葉酸才能達(dá)到有效的預(yù)防。補(bǔ)充葉酸可預(yù)防和減少NTD及其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效性已在大量前瞻性和回顧性研究中得到了證實(shí)[11]。目前葉酸預(yù)防NTD的機(jī)制尚不清楚,引發(fā)NTD風(fēng)險(xiǎn)的葉酸特定代謝途徑還不明確,這限制了對NTD風(fēng)險(xiǎn)的精確評估及處理[11]。

3 葉酸的個(gè)性化補(bǔ)充

目前大部分的臨床醫(yī)生和孕產(chǎn)婦只清楚每天補(bǔ)充葉酸0.4mg,并不清楚葉酸補(bǔ)充應(yīng)根個(gè)人情況而定。孕期葉酸補(bǔ)充劑量受多種因素影響,對于無特殊情況的孕婦,可按照指南推薦執(zhí)行,對于有特殊情況的人群,可能需進(jìn)行更為個(gè)性化和針對性的評估來確定葉酸補(bǔ)充劑量。表1是對存在NTD低、中、高風(fēng)險(xiǎn)的葉酸補(bǔ)充劑量的推薦。

表1 孕前葉酸和復(fù)合維生素的補(bǔ)充劑量

3.1 對患NTD風(fēng)險(xiǎn)低的婦女的補(bǔ)充 指南建議:(1)妊娠前和妊娠早期攝入富含葉酸的食物;(2)至少在妊娠前2～3個(gè)月、整個(gè)孕期和產(chǎn)后4～6周或整個(gè)哺乳期,每天口服含有0.4mg葉酸和2.6μg維生素B12的復(fù)合維生素,以及16～20mg的鐵劑(推薦程度:強(qiáng),高)。對于胎兒患有NTD或其他對葉酸敏感的先天性異常風(fēng)險(xiǎn)低的女性,除了按標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充微量元素和鐵劑外,還應(yīng)盡早食用富含葉酸的食物[12]。

3.2 對患NTD風(fēng)險(xiǎn)中等的婦女的補(bǔ)充 指南建議:(1)妊娠前到妊娠12周,葉酸的補(bǔ)充劑量為每天1.0mg(口服1片含有1.0mg葉酸和2.6μg維生素B12的復(fù)合維生素,以及16～20mg的鐵劑);(2)妊娠12周后,葉酸的補(bǔ)充劑量恢復(fù)為低劑量方案(推薦程度:強(qiáng),高)。一些婦女可能有妊娠合并NTD或其他葉酸敏感異常的風(fēng)險(xiǎn),可能是遺傳或合并基礎(chǔ)疾病的原因,使得葉酸利用水平下降,因此應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)的低劑量葉酸補(bǔ)充的基礎(chǔ)上加強(qiáng)葉酸補(bǔ)充。(3)任何12～45歲可能妊娠的女性,如存在孕前肥胖(BMI>30kg/m2),則需對葉酸補(bǔ)充進(jìn)行更為個(gè)性化和針對性的評估(如通過孕前空腹血清葉酸濃度來評估),以預(yù)防胎兒異常。如肥胖癥女性之前的胎兒患有NTD以外的對葉酸敏感的先天性異常,則應(yīng)服用高劑量的葉酸補(bǔ)充劑(4～5mg/d)(有條件的,低)。

3.3 對患NTD風(fēng)險(xiǎn)高的婦女的補(bǔ)充 指南建議:(1)需要2個(gè)獨(dú)立的補(bǔ)充期:從妊娠前到妊娠12周(見下文),以及從妊娠12周到完成母乳喂養(yǎng)(此時(shí)的葉酸補(bǔ)充劑量恢復(fù)為低劑量方案)(推薦程度:強(qiáng),高);(2)大劑量葉酸補(bǔ)充劑(口服4～5mg/d)僅適用于高危女性:既往妊娠時(shí)有NTD,自己存在NTD或有NTD的一級親屬(推薦程度:強(qiáng),中)。對于之前有NTD胎兒女性來說,NTD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為3.4%[2-3]。對于這種高風(fēng)險(xiǎn)的群體可建議在妊娠前3個(gè)月開始使用更高劑量的葉酸或根據(jù)個(gè)性化評估(如測量孕前血清葉酸水平)決定葉酸的補(bǔ)充劑量。

第1期:(1)標(biāo)準(zhǔn)方案:妊娠前每日口服總劑量4mg的葉酸(1片含有1.0mg葉酸和2.6μg維生素B12的復(fù)合維生素,16～20mg的鐵劑,以及3片1.0mg葉酸);或(2)個(gè)性化方案:首先要求患者在妊娠前3個(gè)月的前4～6周每天口服含有葉酸(0.4～1.0mg)和2.6μg維生素B12的復(fù)合維生素,檢查確定空腹血清葉酸水平。如血清葉酸>28nmol/L,繼續(xù)每日補(bǔ)充0.4～1.0mg的葉酸至妊娠12周;如血清葉酸<28nmol/L,則每日劑量應(yīng)超過1.0mg。

第2期:妊娠12周后恢復(fù)至低劑量方案,即每日口服含0.4mg葉酸和2.6μg維生素B12的復(fù)合維生素,以及16～20mg的鐵劑。

3.4 患有相關(guān)基礎(chǔ)疾病的葉酸補(bǔ)充 妊娠前糖尿病、胃腸道吸收不良性疾病及相關(guān)手術(shù)史,使用抗葉酸藥物(甲氨蝶呤、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鹽、柳氮磺胺吡啶等),重度酒精依賴或口服藥物不規(guī)律,都可能影響女性補(bǔ)充葉酸的效力,這些情況都應(yīng)按患NTD風(fēng)險(xiǎn)增高的人群進(jìn)行處理(表2)。此外,基于一項(xiàng)一級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究,建議對于有其他葉酸敏感異常史的女性在妊娠前每日口服0.8mg葉酸,然后在食物中強(qiáng)化葉酸添加[13]。對于葉酸敏感的先天性異常有額外特殊風(fēng)險(xiǎn)的女性除了補(bǔ)充葉酸預(yù)防NTD外,也應(yīng)做好孕前咨詢[14-15]。

表2 基于風(fēng)險(xiǎn)的葉酸補(bǔ)充建議

高劑量葉酸補(bǔ)充可能存在潛在危害,因此對高劑量葉酸補(bǔ)充需謹(jǐn)慎。與我國2017年指南的建議一致,2022年SOGC指南也建議將肥胖(體質(zhì)量指數(shù)≥30kg/m2)、糖尿病及使用抗癲癇藥物的女性納入中危管理,建議從可能懷孕或妊娠前至少3個(gè)月開始,每日增補(bǔ)0.8～1.0mg葉酸,直至妊娠滿3個(gè)月[7]。

4 葉酸補(bǔ)充的利弊

在北美,食物中添加葉酸已有約20年的歷史,沒有任何證據(jù)表明存在不良影響[16]。對于孕產(chǎn)婦來說,補(bǔ)充葉酸可預(yù)防產(chǎn)期抑郁癥和癌癥。葉酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲基活性成分方能通過血-腦脊液屏障,在腦內(nèi)通過調(diào)控多巴胺和5-羥色胺的重要輔因子,間接影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的水平,從而抑制抑郁癥的發(fā)病。此外,高同型半胱氨酸(Hcy)血癥與抑郁癥相關(guān),而葉酸能降解Hcy,從抑制抑郁癥的發(fā)病。對于胎兒來說,補(bǔ)充葉酸可預(yù)防癌癥、心臟病和神經(jīng)發(fā)育障礙等疾病[7,10,17-25]。

但圍受孕期增補(bǔ)葉酸的潛在健康仍是公眾非常關(guān)心的問題,由于維生素B12缺乏和葉酸缺乏均可引起巨幼細(xì)胞性貧血,增補(bǔ)葉酸可能使維生素B12缺乏而導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞性貧血的血常規(guī)得以改善,達(dá)到掩蓋維生素B12缺乏而導(dǎo)致病情加重。此外,大劑量補(bǔ)充葉酸可能增加結(jié)腸癌以及兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn),目前仍需更多研究及證據(jù)證實(shí)大劑量補(bǔ)充葉酸產(chǎn)生的不良影響?？偟膩碚f,葉酸補(bǔ)充對孕產(chǎn)婦和新生兒的利大于弊[7,10,26]。

綜上所述,在臨床醫(yī)生的教育和指導(dǎo)下,女性使用非處方葉酸補(bǔ)充劑,對于葉酸敏感的先天性異常的一級和二級預(yù)防非常有效,但由于專業(yè)知識(shí)的缺乏,優(yōu)化葉酸補(bǔ)充仍然是困難的。對于有可能妊娠女性的循證推薦劑量(標(biāo)準(zhǔn)選擇)是基于對食物中有/沒有葉酸強(qiáng)化的人群的研究,也可通過血清或紅細(xì)胞分析測量葉酸的水平來確定補(bǔ)充劑量(個(gè)性化選擇),但這仍需更多的研究支持?？傊?目前的補(bǔ)充咨詢主要采用標(biāo)準(zhǔn)方案,而創(chuàng)新的個(gè)性化補(bǔ)充需進(jìn)一步的臨床研究,以確定預(yù)防NTD復(fù)發(fā)所需的最低葉酸有效補(bǔ)充劑量,以及基于空腹血清葉酸28～30nmol/L的實(shí)用性。