胎兒生長受限圍產(chǎn)期不良結(jié)局預(yù)測模型的構(gòu)建*

黃夏霓,曾雅暢**,許慶蕓,韋 琳,吳 敏,何桂寧,李海秀,韋 婷,蘇 莉

(1.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,南寧 530000;2.南寧市婦幼保健院,南寧 530000;3.廣西醫(yī)科大學研究生院,南寧 530000;4.南寧市第一人民醫(yī)院,南寧 530000)

胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)指經(jīng)超聲估測的胎兒體重(estimated fetal weight,EFW)或腹圍(abdominal circumference,AC)低于同孕齡第10百分位數(shù)以下,是胎兒生長未達到其應(yīng)有的遺傳潛能,是母體、胎兒、胎盤等多種因素病理狀態(tài)下的最終表現(xiàn)。FGR顯著增加圍產(chǎn)兒患病和死亡的風險,是導致圍產(chǎn)兒死亡的第二大原因[1-3]。我國FGR發(fā)病率約為8.77%,早產(chǎn)兒FGR發(fā)生率高于足月兒(16.43% vs 7.87%)[4]。對于FGR,臨床處理參照的診斷標準是基于群體體重統(tǒng)計分析得出,并非由圍產(chǎn)兒結(jié)局得來。事實上大多數(shù)臨床診斷“FGR”的新生兒不會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥,甚至圍產(chǎn)結(jié)局良好。鑒于FGR作為研究和臨床結(jié)局的突出地位及其僅依據(jù)體重或腹圍等單一指標預(yù)測圍產(chǎn)期發(fā)病率的不良表現(xiàn),亟需產(chǎn)前綜合評估來改善FGR圍產(chǎn)期不良結(jié)局的預(yù)測能力。目前國內(nèi)外研究報道了關(guān)于FGR的預(yù)測模型,但仍未有一種方法可成熟地應(yīng)用于臨床診療實踐,且目前國內(nèi)相關(guān)不良結(jié)局地預(yù)測模型及模型的可視化未見有研究。本研究旨在探討FGR發(fā)生圍產(chǎn)期不良結(jié)局的相關(guān)危險因素并建立列線圖預(yù)測模型,為FGR圍產(chǎn)期病情評估提供客觀量化及方便使用的參考工具,以期早期干預(yù)、適時終止妊娠,改善FGR圍產(chǎn)兒結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧分析2017年1月至2022年11月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院符合納排標準的269例FGR孕產(chǎn)婦的臨床資料,根據(jù)是否出現(xiàn)圍產(chǎn)期不良結(jié)局將患者分為不良結(jié)局組(80例,占29.7%)和非不良結(jié)局組(189例,占70.3%)。納入標準:單胎妊娠;超聲估測的胎兒體重(EFW)或腹圍(AC)低于對應(yīng)孕周的第10百分位數(shù)以下的胎兒并活產(chǎn)分娩后證實。排除標準:雙胎或多胎妊娠;胎兒有先天性致死性結(jié)構(gòu)異常或確診非整倍體染色體異常;病例資料不完整者;無法觀測圍產(chǎn)結(jié)局者(孕中期因高危因素引產(chǎn)者,新生兒放棄搶救、自行抱走者等)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標 孕產(chǎn)婦年齡、身高、文化程度、吸煙史、孕前BMI、慢性高血壓、妊娠期高血壓疾病病史、孕前糖尿病及妊娠期糖尿病病史、既往FGR分娩史、受孕方式、診斷FGR孕周、分娩孕周、妊娠期合并癥及并發(fā)癥(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、自身免疫系統(tǒng)疾病等);入院相關(guān)實驗室常規(guī)檢查及生化結(jié)果(血紅蛋白、尿蛋白、白蛋白、總膽汁酸等);無應(yīng)激試驗(none-stress testNST):于終止妊娠前行最后一次NST即為本研究結(jié)果,結(jié)果判讀參照第九版《婦產(chǎn)科學》的判讀標準;超聲檢查:第一次6～13+6周胎兒超聲核準孕周,孕20周以后間隔時間2周或以上的至少兩次測量胎兒生長徑線及多普勒血流數(shù)據(jù)。

相關(guān)定義:腹圍Z-評分:(實際測量腹圍-相應(yīng)胎齡腹圍平均值)/相應(yīng)胎齡腹圍的標準差。體重Z-評分:(實際估測體重-相應(yīng)胎齡體重平均值)/相應(yīng)胎齡體重的標準差。胎兒體重增長速度:經(jīng)孕20周以上的胎兒B超檢測,B超間隔時間至少為兩周或以上,估測胎兒體重之差/間隔孕周(g/w)。

1.2.2 研究結(jié)局指標 根據(jù)既往研究及我國新生兒窒息診斷及分度標準[5-9],本研究設(shè)定評分標準見表1,若有新生兒窒息、臍動脈血氣pH≤7.2、臍動脈血氣BE≤-14mmol/L、圍產(chǎn)期病率(呼吸窘迫綜合征、缺血缺氧性腦病、壞死性小腸結(jié)腸炎和敗血癥等)入住新生兒科甚至新生兒重癥監(jiān)護病房(neonate intensive care unit,NICU)其中之一,則判斷為圍產(chǎn)期任一不良結(jié)局,若評分總分≥3分則判定為圍產(chǎn)期結(jié)局不良,評分<3分則判定為非圍產(chǎn)期不良結(jié)局。根據(jù)是否出現(xiàn)圍產(chǎn)期不良結(jié)局將所有患者分為不良結(jié)局組和非不良結(jié)局組。

表1 圍產(chǎn)兒結(jié)局評分表

2 結(jié) 果

2.1 研究人群基線特征及不良結(jié)局統(tǒng)計 孕產(chǎn)婦的基線特征資料見表2,圍產(chǎn)兒不良結(jié)局統(tǒng)計見表3。

表2 研究人群基線特征

表3 主要圍產(chǎn)期不良結(jié)局統(tǒng)計

2.2 預(yù)測模型的構(gòu)建

2.2.1 單因素logistic回歸分析 慢性高血壓或妊娠期高血壓疾病病史、入院收縮壓、入院舒張壓、診斷FGR孕周、胎位、分娩方式、妊娠期高血壓疾病、子癇前期或慢性高血壓并發(fā)子癇前期、臍帶異常、腎功能損害、其他妊娠期合并癥或并發(fā)癥、NST、尿蛋白、纖維蛋白原、尿酸、白蛋白、腹圍Z-評分、腹圍相應(yīng)百分位數(shù)、估計胎兒體重Z-評分、估計胎兒體重相應(yīng)百分位數(shù)、胎兒體重增長速度<100g/w、臍動脈多普勒血流收縮期最大血流速度/舒張末期最大血流速度(UA S/D)>95th、臍動脈多普勒血流阻力指數(shù)(UA RI)>95th、舒張末期血流信號缺失(AEDV)這24個變量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 單因素logistic回歸分析頻數(shù),中位數(shù))

2.2.2 LASSO回歸篩選變量 單因素分析后,使用LASSO回歸的正則化方法進行變量選擇(圖1A);采用10折交叉驗證法計算最優(yōu)的λ值(圖1B),圖中的兩條虛線分別表示lambda.min和lambda.1se,前者表示AUC值最大時所對應(yīng)的λ值,后者表示在AUC值最大時的一個標準誤范圍內(nèi)的最精簡模型的λ值,該模型選擇了lambda.1se對應(yīng)的λ值0.08137118,最終選出了子癇前期或慢性高血壓并發(fā)子癇前期、診斷FGR孕周、NST、舒張期臍血流缺如及胎兒體重增長速度這五個變量。

圖1 LASSO回歸篩選變量A:LASSO回歸的選擇路徑圖;B:不同懲罰力度下交叉驗證指標的變化曲線

2.2.3 多因素logistic回歸分析 將單因素分析結(jié)合LASSO回歸篩選出的變量納入進行多因素logistic回歸,共發(fā)現(xiàn)5個與圍產(chǎn)期不良結(jié)局相關(guān)的獨立危險因素(P<0.05),診斷FGR孕周(P=0.007)、子癇前期或慢高并發(fā)子癇前期(P<0.001)、NST(P=0.001)、舒張期臍血流缺如(P<0.001)、胎兒體重增長速度(P<0.001),見表5。

表5 多因素logistic回歸分析

2.2.4 預(yù)測模型的呈現(xiàn)方式 列線圖模型的構(gòu)建:以多因素logistic分析結(jié)果得出的預(yù)測因子構(gòu)建發(fā)生圍產(chǎn)期不良結(jié)局風險的回歸方程:Logit(P)=2.67-0.02×診斷FGR孕周(d)+1.41×是否子癇前期或慢高并發(fā)子癇前期(否:0,是:1)+1.30×NST(正常:0,異?；虿坏湫?1)+3.11×是否舒張期臍血流缺如(否:0,是:1)+1.45×胎兒體重增長速度(≥100g/w=0,<100g/w=1)。將模型可視化,繪制Nomogram列線圖,結(jié)果見圖2。

圖2 Nomogram列線圖模型注:慢高并發(fā)子癇前期:慢性高血壓并發(fā)子癇前期;體重增長速度:胎兒體重增長速度;診斷孕周:診斷FGR孕周;上述指標后的0代表無/否;1代表有/是

2.2.5 列線圖模型的臨床應(yīng)用 通過Points刻度線顯示的得分形式將每個預(yù)測因子進行賦分,將各個預(yù)測因子得分值相加即可得出總分,根據(jù)總分值可得出對應(yīng)的風險值。如1例單胎妊娠診斷為FGR的孕婦,診斷孕周為30周即為210d,孕期反復NST異常,患有重度子癇前期,B超提示臍血流正常,監(jiān)測胎兒生長經(jīng)線提示估計胎兒體重增長速度<100g/周,該孕婦各項得分為43、42、45、0、45,總分為175,通過列線圖模型可知該FGR孕婦發(fā)生圍產(chǎn)期不良結(jié)局風險超過0.8。

2.2.6 預(yù)測模型的評價 采用ROC曲線下面積(area under the cure,AUC)評估模型區(qū)分度,AUC=0.885(95%CI為0.839～0.931),提示模型具有較好的區(qū)分度(圖3A);預(yù)測模型的校準能力,經(jīng)H-L檢驗后,顯示該預(yù)測模型P=0.906,計算的Brier得分為0.115,校準曲線見圖3B,表明模型具有良好的擬合度;列線圖的臨床決策曲線(decision curve analysis,DCA),見圖3C,圍產(chǎn)期不良結(jié)局發(fā)生率為30%～100%時,列線圖模型的臨床價值優(yōu)于單個變量,具有較好的臨床實用價值。

2.2.7 預(yù)測模型的內(nèi)部驗證 經(jīng)1000次Bootstrap自助重抽樣后,校正后預(yù)測模型的C指數(shù)為0.877,表明在Bootstrap樣本中該模型仍具有良好的區(qū)分度和預(yù)測能力;重抽樣后的校準曲線Brier得分為0.122,提示在Bootstrap樣本中該模型校準度仍較好,表明預(yù)測值與實際值的擬合度仍較良好。

3 討 論

FGR是妊娠期常見并發(fā)癥之一,FGR增加了胎死宮內(nèi)、新生兒發(fā)病率和新生兒死亡的風險[10]。研究顯示,FGR患者的圍產(chǎn)期發(fā)病率顯著升高,包括新生兒低血糖、新生兒窒息、缺血缺氧性腦病、消化道出血、肺出血、呼吸暫停和彌散性血管內(nèi)凝血等,住院時間延長,住院費用顯著增加[11]。

本研究中圍產(chǎn)期不良結(jié)局發(fā)病率與相關(guān)文獻報道接近。本研究發(fā)現(xiàn),診斷FGR孕周越小、合并子癇前期或慢性高血壓并發(fā)子癇前期、異?；虿坏湫蚇ST、舒張期臍血流缺如、胎兒體重增長速度<100g/周是FGR圍產(chǎn)期不良結(jié)局的獨立危險因素。

Gordijn等[12]通過德爾菲法(Delphi)研究達成專家共識,在排除胎兒本身的遺傳異常因素后,FGR分為早發(fā)型FGR(妊娠<32周)和晚發(fā)型FGR(妊娠≥32周)。一項回顧性隊列研究報道[13],早發(fā)型FGR與高血壓疾病和胎盤血管功能不全的相關(guān)性更高,導致更高的不良圍產(chǎn)期發(fā)生率。本研究也顯示,診斷FGR的孕周越小是FGR圍產(chǎn)期不良結(jié)局的獨立危險因素(OR=1.02,P<0.05),由于FGR發(fā)病時間越早,使胎兒處于不良宮內(nèi)環(huán)境和慢性缺氧狀態(tài)時間越長,影響越大,導致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比例增高。

研究報道,子癇前期合并FGR孕婦更容易發(fā)生母胎不良結(jié)局,是新生兒嚴重不良結(jié)局的獨立危險因素[14-16]。本研究中,合并子癇前期(包括輕度和重度)或慢性高血壓并發(fā)子癇前期是FGR圍產(chǎn)期不良結(jié)局的獨立危險因素(OR=4.11,P<0.05),與相關(guān)文獻報道基本相符。有研究顯示[17],約70%的早發(fā)型FGR孕婦將發(fā)展為妊娠期高血壓疾病,以子癇前期為主。因此,對無癥狀早發(fā)型FGR的孕婦應(yīng)密切監(jiān)測血壓、尿蛋白和肝腎功能,以期盡早識別潛在的誘發(fā)FGR的病因[18-19]。

反應(yīng)型胎心監(jiān)護圖實際上可排除胎兒低氧血癥。胎心率短期變異(short term variation,STV)在胎兒生長受限伴隨嚴重低氧血癥或缺氧的情況下,胎兒交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動的改變導致胎兒心率變異減少,從而降低了短期變異[18]。一項Cochrane系統(tǒng)綜述報道分娩前24h內(nèi)STV≤3ms與新生兒酸血癥和死亡密切相關(guān)[20]。

超聲多普勒血流指標包括:UA、MCA、腦胎盤比(cerebroplacental ratio,CPR)等是常用的胎兒宮內(nèi)安危的評估指標。UA血流評估是首選,產(chǎn)前常規(guī)監(jiān)測可使圍產(chǎn)兒死亡率下降29%[21],常用的指標有S/D比值、RI、PI、AEDV和REDV。當出現(xiàn)臍血流異常,即S/D、PI、RI血流比值>同孕齡第95百分位,往往預(yù)示著胎兒宮內(nèi)缺氧[2],出現(xiàn)AEDV和REDV則預(yù)示著胎盤功能損傷進入終末期,可發(fā)生于約40%的酸中毒FGR胎兒,是FGR早產(chǎn)兒不良圍產(chǎn)結(jié)局高風險的獨立預(yù)測指標[22]。MCA血流及CPR也是預(yù)測FGR圍產(chǎn)不良結(jié)局的相關(guān)指標,但與UA血流相比,對圍生兒發(fā)病率預(yù)測準確性低[23]。

我國專家共識認為,應(yīng)至少間隔2～3周測量胎兒AC和EFW動態(tài)估計胎兒生長速度[3]。Stampalija等[7]研究納入856例經(jīng)超聲診斷晚發(fā)型FGR的胎兒,發(fā)現(xiàn)無論腦血流再分布的跡象如何,胎兒生長速度<100g/周發(fā)生圍產(chǎn)兒不良結(jié)局更為常見,故認為在晚期FGR中胎兒生長速度降低與圍產(chǎn)期不良結(jié)局風險增加相關(guān),甚至一些胎兒表現(xiàn)出負生長速度,表明自身在分解代謝。

綜上所述,FGR圍產(chǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生主要受診斷FGR孕周、子癇前期、胎心監(jiān)護、胎兒生長速度、超聲多普勒血流等因素的影響,本研究建立的列線圖模型對FGR圍產(chǎn)期不良結(jié)局的預(yù)測具有較高的預(yù)測效能與臨床實用性。但本研究亦存在一定局限性,因樣本量小、數(shù)據(jù)有限,所構(gòu)建的列線圖模型僅經(jīng)過內(nèi)部驗證,需進一步開展大樣本的多中心前瞻性研究,篩選出更多適宜的預(yù)測因子,提高預(yù)測模型的準確度。