中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值在冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的臨床意義

王玎羽,林菁榕,崔玉敏,趙東英,徐寅實(shí),王雪玲,謝 翔（.航天中心醫(yī)院教育處，北京0009；.清華大學(xué)附屬第二醫(yī)院國(guó)稅局門(mén)診部，北京 0008；.航天中心醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，北京 0009；.北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，北京 0009；.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 800）

冠心病主要是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化并阻塞，從而誘發(fā)心肌細(xì)胞缺血缺氧或壞死導(dǎo)致，嚴(yán)重威脅人們的健康，雖然歐洲冠心病的發(fā)病率及病死率呈下降趨勢(shì)[1]，但在亞洲，冠心病是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[2]。冠心病是一種多因素復(fù)雜性疾病[3]，其發(fā)生發(fā)展與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所造成的冠狀動(dòng)脈狹窄程度和支數(shù)密切相關(guān)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）是目前治療冠心病的有效手段，其可有效恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，改善患者預(yù)后[4]。但PCI 屬于有創(chuàng)治療，會(huì)造成內(nèi)皮損傷，從而產(chǎn)生炎癥因子，這是否會(huì)加重冠心病有待進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程[5]，而中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）可反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的變化趨勢(shì)，且與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。研究顯示，NLR 簡(jiǎn)單易得，可以作為預(yù)測(cè)冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立指標(biāo)[7-8]。但是，目前NLR 是否能作為預(yù)測(cè)冠心病患者PCI后預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)尚未明確，且冠心病患者PCI后的炎癥反應(yīng)是否會(huì)影響冠心病的治療效果也未見(jiàn)報(bào)道。因此，探討NLR 對(duì)冠心病患者PCI 后臨床結(jié)局的影響及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008 年1 月至2017 年12 月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心就診的冠心病患者6 050 例，患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診并行PCI。因失訪等原因，最終納入6 046 例，其中男4 495 例、女1 551 例；平均年齡（58.50±10.84）歲。采用受試者工作特征曲線確定NLR 的最佳截?cái)嘀担瑩?jù)此將患者分為低NLR 組（NLR＜2.20，n=1 997）、中NLR組（2.20≤NLR＜3.33，n=2 025）和高NLR 組（NLR≥3.33，n=2 024）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床證實(shí)為心肌缺血引發(fā)的各類心絞痛：②三支關(guān)鍵心外膜動(dòng)脈內(nèi)狹窄程度在75%以上（重度狹窄）或完全閉塞部位≥1處；③冠狀動(dòng)脈內(nèi)存在尚未治療的狹窄斑塊；④存在右冠狀動(dòng)脈發(fā)育障礙，后降支、回旋支、前降支處狹窄程度在75%以上（重度狹窄）或完全閉塞；⑤定期隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②嚴(yán)重肝、腎功能不全；③預(yù)計(jì)生存期短于6 個(gè)月；④不能配合隨訪及遵醫(yī)囑治療。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20140212-50）。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)各組患者年齡、性別、心率、糖尿病、高血壓、氯吡格雷使用情況等一般資料。

采集患者晨起時(shí)空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑按照透光率比濁法分別于術(shù)前測(cè)定NLR、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白（a）。

出院后第1、6、12 和24 個(gè)月通過(guò)電話及門(mén)診等進(jìn)行隨訪，此后每3 年隨訪1 次，隨訪終點(diǎn)事件為出現(xiàn)主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE）及主要心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE），包括全因性死亡、心源性死亡、卒中、再梗、心衰、再入院。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用EpiData 3.1 軟件錄入數(shù)據(jù)，使用SPSS 21.0軟件開(kāi)展統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)、方差齊性分析，符合正態(tài)分布且方差齊的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型開(kāi)展多因素分析，應(yīng)用生存函數(shù)（Kaplan-Meier）分析生存率。以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，選擇雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較

各組患者年齡、心率、男性比例、服用氯吡格雷比例比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，高NLR 組上述指標(biāo)明顯高于中NLR組及低NLR組（P＜0.05）；各組糖尿病、高血壓比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組患者的一般資料比較

2.2 各組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

各組患者NLR、載脂蛋白A1、血糖、尿素氮、肌酐水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且中NLR 組和高NLR組上述指標(biāo)明顯高于低NLR組（P＜0.05），高NLR組高于中NLR組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（x-±s）

2.3 各組患者隨訪期間預(yù)后結(jié)局指標(biāo)比較

各組患者全因性死亡發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高NLR 組全因性死亡發(fā)生率明顯高于中NLR組及低NLR組（P＜0.05）；各組患者心源性死亡、MACCE、MACE、心衰、卒中、再梗、再入院情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 COX多因素模型分析結(jié)果

COX分析結(jié)果顯示：年齡越大、心率越快、尿素氮越高及服用氯吡格雷是MACCE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見(jiàn)表4、5。

2.5 Kaplan-Meier生存曲線分析

Kaplan-Meier生存曲線顯示，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，低NLR 組患者的生存率高于中NLR 組和高NLR 組（P＜0.001），中NLR 組和高NLR 組生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Log-rank檢驗(yàn)顯示，低NLR 組MACCE 發(fā)生率明顯低于中NLR 組及高NLR 組（P＜0.001），見(jiàn)圖1。

表3 各組患者預(yù)后結(jié)局指標(biāo)比較[例（%）]

表4 相關(guān)變量賦值表

表5 COX回歸分析MACCE發(fā)生的影響因素

3 討論

冠心病是一種慢性炎癥性疾病，其進(jìn)展可導(dǎo)致患者心臟功能的變化[9]。中性粒細(xì)胞數(shù)目增加常與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度相關(guān)；淋巴細(xì)胞作為免疫調(diào)控因子，其減少與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[10]。NLR 作為炎癥標(biāo)志物，整合了兩種白細(xì)胞亞型的信息，可反映中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的平衡情況，避免了單獨(dú)白細(xì)胞亞型在感染、脫水等情況下絕對(duì)值受影響的弊端，較其他獨(dú)立的炎癥指標(biāo)具有更高的臨床意義；此外，NLR 涉及了細(xì)胞免疫與體液免疫兩種途徑，能更好地反映機(jī)體應(yīng)激程度[11]。中性粒細(xì)胞為急性炎癥指標(biāo)，淋巴細(xì)胞屬于慢性炎癥指標(biāo)，而冠心病是一種慢性炎癥性疾病[12-14]，用NLR來(lái)預(yù)測(cè)冠心病患者PCI后的預(yù)后情況是否可行尚不清楚。因此，探討NLR 對(duì)冠心病患者PCI后臨床結(jié)局的影響及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值很有必要。

已有研究證實(shí)，NLR 可反映冠狀動(dòng)脈的病變程度，并且可以作為預(yù)測(cè)冠心病患者PCI 后臨床結(jié)局的獨(dú)立指標(biāo)[15-16]。近年來(lái)，NLR 作為預(yù)測(cè)心血管疾病患者PCI后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究越來(lái)越多[17-19]，但是均未排除急性心肌梗死與急性冠狀動(dòng)脈綜合征，而急性冠狀動(dòng)脈綜合征和冠心病不同。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂會(huì)誘發(fā)急性冠脈綜合征，其屬于不完全閉塞及繼發(fā)性的血栓形成，屬于冠心病病理基礎(chǔ)的一種，當(dāng)然并不是所有的冠心病都存在急性冠狀動(dòng)脈綜合征表現(xiàn)[20-21]。還有研究納入了ST段抬高型心肌梗死患者[22]。本研究排除了急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，探討了術(shù)前NLR 對(duì)冠心病患者PCI 后不良結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，術(shù)前NLR 與冠心病患者PCI 后全因性死亡的發(fā)生密切相關(guān)，高NLR 組全因性死亡發(fā)生率較中NLR 組及低NLR 組高，與以往研究相似[23-24]，說(shuō)明高NLR是患者預(yù)后的影響因素。

圖1 患者術(shù)后Kaplan-Meier曲線

本研究排除了非冠心病導(dǎo)致的NLR 異常升高的患者，在一定程度上避免了高估NLR 對(duì)于冠心病患者PCI 后臨床結(jié)局的影響；其次，本研究的樣本量較大，時(shí)間跨度合理，減少了統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差；此外，本研究選取新疆地區(qū)特定人群，對(duì)患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10 年的隨訪，并且患者隨訪資料完整，提高了研究的可靠性與真實(shí)性。但是，本研究為單中心回顧性病例研究，缺少多中心研究對(duì)其證實(shí)；且沒(méi)有進(jìn)行NLR 的動(dòng)態(tài)變化分析，未納入冠心病的所有亞型，因此研究對(duì)照異質(zhì)性較大，存在一定選擇偏倚。