早期應(yīng)用替羅非班聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性研究

黃安鳳，李楠楠

（1.東營市東營區(qū)人民醫(yī)院藥劑科；2.東營市東營區(qū)人民醫(yī)院心腦血管內(nèi)科，山東 東營 257000）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種因腦血管閉塞，進而引發(fā)腦組織細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死的疾病。據(jù)研究顯示，AIS發(fā)病率占腦卒中整體發(fā)病率的80%以上，是導(dǎo)致中老年人群致殘、致死的重要原因之一[1]。AIS發(fā)病急且疾病發(fā)展迅速，早期主要以溶栓治療為主，而靜脈溶栓是目前臨床公認(rèn)的可快速暢通腦血管的治療方法，能及時有效地恢復(fù)部分腦細(xì)胞供血。其中尿激酶靜脈溶栓是目前常用的早期溶栓治療方法，能直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，快速溶解血栓，及時挽救缺血半暗帶組織。但有學(xué)者對此項治療進行深入研究后提出，部分患者經(jīng)尿激酶靜脈溶栓治療后肢體功能狀態(tài)出現(xiàn)短暫性好轉(zhuǎn)，但在治療24 h后患者會出現(xiàn)機體乏力、肢體活動受限等癥狀加重[2]。而替羅非班是一種對糖蛋白具有高度特異性的小分子抑制劑，對血栓的形成及血小板聚集有明顯的抑制效果[3]。對此，推測替羅非班與尿激酶靜脈溶栓對AIS的治療有一定促進影響。但綜合過往文獻可知，臨床上對于尿激酶與早期替羅非班治療的相關(guān)研究過少，其聯(lián)合治療的安全性及有效性并未得到有效證實。故本文分析早期應(yīng)用替羅非班聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療AIS患者的臨床療效及其治療安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析東營市東營區(qū)人民醫(yī)院自2019年3月至2022年7月接診的83例急性缺血性腦卒中患者。根據(jù)治療方法分為試驗組（行早期替羅非班聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療，n=44）、對照組（行單純尿激酶靜脈溶栓治療，n=39）。試驗組與對照組年齡、性別、血糖、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病時間等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)東營市東營區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷及影像學(xué)檢測確診為急性缺血性腦卒中[4]；②患者年齡均超過18周歲；③發(fā)病至入院治療時間不超過4.5 h；④無尿激酶禁忌證患者；⑤無嚴(yán)重肝腎功能損傷患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個月內(nèi)有多巴胺類藥物治療史患者；②合并重癥進展性疾病患者；③伴有嚴(yán)重精神類疾病患者；④合并嚴(yán)重感染類疾病患者；⑤合并嚴(yán)重顱腦損傷患者；⑥近6個月來有大型顱腦手術(shù)治療史患者；⑦合并惡性腫瘤疾病患者。

表1 兩組患者一般資料對比 [（±s)）/例(%)]

表1 兩組患者一般資料對比 [（±s)）/例(%)]

性別組別例數(shù)年齡（歲）血糖（mmol/L）高血壓（例）糖尿?。ɡ┌l(fā)病時間（h）男性女性試驗組4460.74±3.5728（63.64）16（36.36）8.66±1.0323（52.27）21（47.74）3.27±0.42對照組3960.13±3.8123（58.97）16（41.03）8.37±1.3417（43.59）14（35.90）3.46±0.51 χ2/t值0.753 0.1901.1120.6241.1861.860 P值0.454 0.6630.2690.4290.2760.067

1.2 治療方法對照組：行單純尿激酶靜脈溶栓治療，將100 mL的生理鹽水與100萬IU尿激酶注射劑（北京托畢西藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046252，規(guī)格：25萬IU）進行混合后，將混合液經(jīng)靜脈滴注進入患者體內(nèi)，并在30 min內(nèi)完成治療。滴注結(jié)束后24 h囑患者服用抗血小板凝集藥物：如硫酸氫氯吡格雷（上虞京新藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113232，規(guī)格：75 mg），首次服用300 mg，隨后75 mg/次，75mg/d。又如阿司匹林腸溶片（恒誠制藥集團淮南有限公司，國藥準(zhǔn)字H34022418，規(guī)格：100 mg）首次服用300 mg，隨后100 mg/次，200 mg/d。持續(xù)治療7 d后進行各項目指標(biāo)的評估。

試驗組：在對照組的基礎(chǔ)上進行早期替羅非班治療：于治療前30 min以0.4 μg/（kg·min）的速度進行靜脈滴注替羅非班注射劑（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090227，規(guī)格：5 mg），治療30 min后將滴速調(diào)整為0.1 μg/（kg·min）。持續(xù)治療7 d后進行各項目指標(biāo)的評估。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組治療效果：根據(jù)急性缺血性腦卒中治療相關(guān)指標(biāo)[5]對兩組療效進行評估。顯效：步態(tài)不穩(wěn)、大小便失禁等癥狀明顯減輕，腦動脈再通，患者語言功能大幅度改善，逐漸趨近于正常狀態(tài)；有效：步態(tài)不穩(wěn)、大小便失禁等癥狀好轉(zhuǎn)，腦動脈再通，患者語言功能改善；無效：步態(tài)不穩(wěn)、大小便失禁等癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，腦動脈持續(xù)性堵塞，患者語言功能無明顯改善。治療總有效率=[（總例數(shù)-治療無效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。②比較兩組治療前后日常生活能力評定量表（Barthel）指數(shù)：分別在患者治療前與治療7 d后采用Barthel[6]對患者日常生活活動功能狀態(tài)進行測評，主要評估患者進食、行走、如廁、控制大小便、轉(zhuǎn)移、穿衣、洗澡、洗漱、上下樓梯方面，該表是一類獨立行為評估量表，具有良好的信效度。在檢測過程中需對所有患者保持同一尺度，以確保檢測的有效性。其分?jǐn)?shù)在0～100分之間，最終得分越高則表示患者日常生活能力越高。③比較兩組治療前后神經(jīng)功能評分：分別在患者治療前與治療7 d后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[7]對患者神經(jīng)功能進行全面評估，包括混濁意識狀態(tài)、眼球運動、面癱情況、運動功能障礙等方面。在檢測過程中需對所有患者保持同一尺度，以確保檢測的有效性。分?jǐn)?shù)越高意味著患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，表示患者預(yù)后越差，其死亡的風(fēng)險越高。④比較兩組不良事件發(fā)生情況：記錄兩組患者出現(xiàn)牙齦出血、腦血管出血、自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦出血、其他系統(tǒng)性腦出血、血小板計數(shù)降低事件等不良事件發(fā)生的概率，進而分析兩組治療方法的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析將采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對本研究數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用[例(%)]表示，行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料用（±s)）表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較試驗組患者治療總有效率（88.63%）顯著高于對照組（69.23%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后Barthel指數(shù)比較經(jīng)治療后兩組患者Barthel指數(shù)均升高，其中試驗組升高更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后Barthel指數(shù)比較（分，±s)）

表3 兩組患者治療前后Barthel指數(shù)比較（分，±s)）

注：同組治療前后比較，aP＜0.05。Barthel指數(shù)：日常生活能力評定量表。

組別指數(shù)治療前治療后試驗組4442.74±10.1376.93±13.71a對照組3943.61±9.5263.28±11.54a t值0.4024.872 P值0.689＜0.001

2.3 兩組患者治療前后NIHSS評分比較經(jīng)治療后兩組患者NIHSS評分降低，其中試驗組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（分，±s)）

表4 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（分，±s)）

注：同組治療前后比較，aP＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。

組別例數(shù)治療前治療后試驗組4416.73±4.98 9.41±2.76a對照組3917.01±4.7211.67±3.15a t值0.262 3.484 P值0.7940.001

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較試驗組與對照組出現(xiàn)牙齦出血、腦血管出血、自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦出血、其他系統(tǒng)性腦出血、血小板計數(shù)降低的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

近些年來，因AIS特定的治療時間窗較短，以至于AIS患者發(fā)病后需快速進行溶栓治療，及時恢復(fù)患者腦組織供血，以保障患者的生命安全。而尿激酶是當(dāng)下價格實惠且溶栓效果明顯的治療藥物，對我國AIS患者的治療存在重要意義。

研究顯示，經(jīng)單純尿激酶溶栓治療后20%的AIS患者會發(fā)生再次卒中，嚴(yán)重影響AIS患者的預(yù)后及生命安全[8]。深入分析可知，尿激酶特異性不高，其作用時間短，極大程度上降低了其實用價值。溶栓處理尿激酶對纖溶活性的刺激作用減弱，反向刺激了機體內(nèi)凝血酶原的活性，誘導(dǎo)血栓的再次形成。由此可知，溶栓處理后及時抑制血栓形成對AIS患者疾病的控制極為重要。本文經(jīng)研究分析發(fā)現(xiàn)試驗組患者治療總有效率顯著高于對照組。替羅非班通過阻斷糖蛋白與纖維蛋白間的連接，進而抑制血小板間的交聯(lián)，達(dá)到抗血栓的作用，可有效減少尿激酶靜脈溶栓治療后新血栓的形成，提高治療效果。而本文對AIS患者的功能障礙進一步分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組患者的Barthel指數(shù)升高，其中試驗組升高更明顯；經(jīng)治療后兩組患者的NIHSS評分降低，其中試驗組降低更明顯。有效說明在尿激酶靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上再進行早期替羅非班治療，可緩解AIS患者神經(jīng)進一步損傷，保障其日常生活活動能力。對結(jié)果進行剖析可知，在阿司匹林等抗凝藥物的配合下，進行不同時間段階段及不同滴速的替羅非班靜脈滴注治療，進一步提高替羅非班抑制二磷酸腺苷活性，減少對血小板的刺激，進而將抗血小板黏附、活化的作用提高至80%以上，有效保障了腦組織、神經(jīng)細(xì)胞的再灌注，緩解了AIS患者言語功能及肢體功能障礙程度。同時，替羅非班還能有效促進內(nèi)皮細(xì)胞的生長，加快機體組織的修復(fù)。另外，為證實聯(lián)合治療的安全性，本次研究發(fā)現(xiàn)，試驗組與對照組出現(xiàn)牙齦出血、腦血管出血、自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦出血、其他系統(tǒng)性腦出血、血小板計數(shù)降低的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在尿激酶治療的基礎(chǔ)上進行替羅非班治療，不會增加不良反應(yīng)，具有較好的安全性。此外，藥物治療的劑量對溶栓治療效果及預(yù)后發(fā)展有重要影響，而本次研究未對尿激酶、替羅非班不同劑量的療效進行深入分析，這是研究的局限性。

綜上所述，早期應(yīng)用替羅非班聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療對急性缺血性腦卒中患者有明顯的治療效果，且具有一定的安全性。