左西孟旦對膿毒癥患者死亡率及血流動力學(xué)影響的Meta 分析

趙明銳，鄭 銳，楊遠(yuǎn)征

（海南醫(yī)學(xué)院急診創(chuàng)傷學(xué)院，海南 ?？?571199）

膿毒癥是由感染引起全身免疫應(yīng)答，同時(shí)產(chǎn)生促炎和抗炎反應(yīng)，凝血和免疫系統(tǒng)及內(nèi)皮相互作用，從而導(dǎo)致血流動力學(xué)受損，最終多器官功能障礙［1］。炎癥因子如細(xì)胞因子、一氧化氮、補(bǔ)體系統(tǒng)和脂多糖等物質(zhì)作用于心肌細(xì)胞會導(dǎo)致心臟功能受到抑制［2］。1958 年膿毒性心肌病首次被描述，至今仍缺乏一致的明確的定義。最常見的定義是由敗血癥引起的可逆性心肌功能障礙，以左室射血分?jǐn)?shù)（LVFE）＜50%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要特點(diǎn)為左心室擴(kuò)張以及早期可恢復(fù)到正常的臨床狀態(tài)［3］。此外還發(fā)現(xiàn)Toll 樣受體、核因子kB 的激活、線粒體功能障礙、內(nèi)皮功能損害障礙、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面與膿毒性心肌病相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制仍未完全明確［4］。現(xiàn)有研究將膿毒性心肌病定義為一種膿毒癥相關(guān)、與心肌缺血無關(guān)的心功能障礙急性綜合征，但臨床仍缺乏膿毒性心肌病的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)定義［5］。

左西孟旦為一種新型的正性肌力藥物，與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦不是通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，而是增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性來發(fā)揮強(qiáng)心作用的，因此被稱為鈣增敏劑［6］。因此左西孟旦不會增加興奮收縮藕聯(lián)中心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+流入量，亦不會因細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多流出心肌細(xì)胞受阻而影響心肌舒張功能［7］?，F(xiàn)臨床上左西孟旦多用于傳統(tǒng)正性肌力藥物治療效果不佳的急性心力衰竭患者治療，也應(yīng)用于心源性休克、肺動脈高壓、心臟外科圍手術(shù)期等疾病的治療中。在2021 年國際膿毒癥及膿毒性休克管理指南建議中，膿毒性休克伴心功能不全患者，在容量和動脈壓足夠的情況下，建議在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用多巴酚丁胺，不建議使用左西孟旦。該建議作為弱建議及低證據(jù)質(zhì)量［8］。與多巴酚丁胺相比，左西孟旦在改善膿毒癥及膿毒性休克患者死亡率及心功能指標(biāo)仍存在爭議。本文分析了左西孟旦與多巴酚丁胺或空白對照組的對照研究，綜合評估左西孟旦的對28 d 死亡率及血流動力學(xué)的臨床效果，從循證醫(yī)學(xué)的角度為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象：①年齡＞18 歲，診斷為符合國際或中國膿毒癥或膿毒性休克治療指南的標(biāo)準(zhǔn)；②無左西孟旦應(yīng)用禁忌癥；（2）干預(yù)措施實(shí)驗(yàn)組為應(yīng)用左西孟旦；對照組為其他正性肌力藥物或其他空白對照；沒有輸注的劑量方案或時(shí)間限制；（3）研究類型：試驗(yàn)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；（4）報(bào)告28 d 死亡率或30 d 死亡率數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)；（2）動物實(shí)驗(yàn)或體外研究；（3）未明確診斷膿毒癥或膿毒性休克患者；（4）排除干預(yù)措施除左西孟旦以外的正性肌力藥物或中成藥物聯(lián)合應(yīng)用；（5）大會文章及碩博學(xué)位論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)來源于兩名研究人員，分別獨(dú)立搜索如下數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane library。檢索時(shí)限由數(shù)據(jù)庫更新至2022 年10月1 日。沒有語言限制。另外，追溯納入研究及相關(guān)Meta 分析的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)。將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入Noteexpress 文獻(xiàn)管理軟件中，根據(jù)文獻(xiàn)題目及摘要祛除重復(fù)及非隨機(jī)對照研究。無法判斷的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。如出現(xiàn)納入分歧時(shí)與第三位研究員協(xié)商。

按照主題詞和自由詞結(jié)合的方式搜索上述數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：休克，膿毒性、膿毒癥、膿毒血癥、膿毒性休克、感染性休克、左西孟旦、隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)、隨機(jī)對照研究等。英文檢索詞包括：Sepsis、Bloodstream Infection、Bloodstream Infections、Infection，Bloodstream、Pyemia、Simendan、Levosimendan、Randaomized controlled trialetc.。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩名研究人員分別獨(dú)立按照Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行評估納入文獻(xiàn)。評估內(nèi)容包括是否采用隨機(jī)分配方法、是否分配方案隱藏、是否采用盲法、是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果情況以及是否存在其他偏移來源。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入文獻(xiàn)中提取所需數(shù)據(jù)：（1）文獻(xiàn)基本信息：文章第一作者、發(fā)表時(shí)間；（2）研究對象基本信息（年齡、性別、診斷、實(shí)驗(yàn)組及對照組的人數(shù)）；（3）干預(yù)措施（實(shí)驗(yàn)組及對照組使用的藥物名稱、劑量及持續(xù)輸注時(shí)間）；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)（28 d 死亡率或30 d 死亡率），次要結(jié)局指標(biāo)（左心射血分?jǐn)?shù)、左室做功指數(shù)、心臟指數(shù)、乳酸）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用StataMP 14 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析并繪制森林圖。對二分類數(shù)據(jù)選用相對危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示。對于連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)方法對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。如Q檢驗(yàn)的I2≤50%，且Q檢驗(yàn)的P＞0.1，認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析；如Q檢驗(yàn)的I2＞50%，且P＜0.1，則認(rèn)為各研究存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析［9］。發(fā)表偏倚評估使用StataMP 14 軟件得出Egger’s 線性回歸定量檢測評估是否存在發(fā)表偏倚，如得出P＜0.05 提示存在發(fā)表偏倚，則應(yīng)用剪補(bǔ)法及單項(xiàng)研究檢查進(jìn)行敏感性分析；如得出P＞0.05 提示無顯著發(fā)表偏倚，表明研究結(jié)果可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共得到345 篇文獻(xiàn)。其中重復(fù)文獻(xiàn)172 篇，綜述及系統(tǒng)評價(jià)69 篇、動物實(shí)驗(yàn)12 篇、會議論文及畢業(yè)論文7 篇，再排除研究內(nèi)容不符合及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不符合的文獻(xiàn)73 篇，通過其他渠道獲得的符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)3 篇，最后納入15 篇文獻(xiàn)進(jìn)入Meta 分析（表1）。共納入1 337 名患者，其中672名患者輸入實(shí)驗(yàn)組（左西孟旦組），665 名患者屬于對照組（其他正性肌力藥物或安慰劑）（圖1）。根據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)評價(jià)（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖Fig 1 Flow chart in literature inclusion

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)Fig 2 Quality assessment of the included literature

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 28 d 死亡率分析 有15 篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了左西孟旦與對照組的28 d 死亡率，2 篇文章報(bào)導(dǎo)了30 d死亡率。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的28 d 死亡率與對照組28 d 死亡率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上提示相比無明顯優(yōu)勢。［RR=0.91，95%CI（0.78-1.06），Z=1.24，P=0.22］（圖3、4）。

楊 磊[10]128 d 死亡率、LVEF 92 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、028 d 死亡率、LVEF、Lac 828 d 死亡率、LVEF、CI 528 d 死亡率、LVEF、Lac 228 d 死亡率、LVEF、CI、Lac 028 d 死亡率228 d 死亡率、LVEF 728 d 死亡率92 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、828 d 死亡率、CI、Lac 33 L 0V dS死W亡I、率CI、LVEF、328 d 死亡率930 d 死亡率82 L 8V dS死W亡I、率CI、、LL V ac EF、2021負(fù)荷12 μg/kg，維持0.1 μg·kg-1·min-1 24 h 72 h 多巴酚丁胺41 4賴志珍[11]2016 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 多巴酚丁胺19 1劉紅娟[12]趙金理[13]徐彩霞[14]蘭蘊(yùn)平[15]Wang X[16]黃永光[17]Gordon[18]Meng JB[19]刁井地[20]2021 2019 2018 2018 2017 2017 2016負(fù)荷12 μg/kg，維持0.075pg·kg-1·min-1負(fù)荷12～24 μg/kg，維持0.1 μg·kg-1·min-1 0.2 μg·kg-1·min-1負(fù)荷12 μg/kg，維持0.2 μg·kg-1·min-1 0.1～0.2 μg·kg-1·min-1負(fù)荷6～12 μg/kg，維持0.1 μg·kg-1·min-1 0.05～0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h 7 d 7 d 24 h 7 d/7 d/多巴酚丁胺常規(guī)多巴酚丁胺多巴酚丁胺常規(guī)多巴酚丁胺安慰劑30 29 15 22 120 31 258 3212 12 3 25 2016 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h 多巴酚丁胺19 1 2014負(fù)荷12 μg/kg，維持0.075 μg·kg-1·min-1 24 h 72 h 常規(guī)38 3 Morelli[21]2005 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 多巴酚丁胺15 1 Torraco[22]Vaitsis[23]2014 2009 0.2 μg·kg-1·min-1 0.1 μg·kg-1·min-1 24 h 24 h//常規(guī)多巴酚丁胺13 23 11方明星[24]2014 0.2 μg·kg-1·min-1 24 h 48 h 多巴酚丁胺18 1

圖3 28 d 死亡率森林圖Fig 3 Forest map of 28-day mortality

圖4 28 d 死亡率漏斗圖Fig 4 Funnel plot of 28-day mortality

2.2.2 LVEF 分析 有10 篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了左西孟旦與對照組的LVEF。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的LVEF 數(shù)與對照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，干預(yù)效果顯著。［WMD=5.328，95%CI（4.19～6.47），Z=9.17，P=0.000］（圖5）。

圖5 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）森林圖Fig 5 Forest map of left ventricular ejection fraction（LVEF）

2.2.3 左室做功指數(shù)（LVSWI）分析 有4 篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了左西孟旦與對照組的LVSWI。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的LVSWI 與對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，干預(yù)效果顯著。［WMD=4.458，95%CI（2.98～5.93），Z=5.92，P=0.000］（圖6）。

圖6 左室做功指數(shù)（LVSWI）森林圖Fig 6 Forest map of left ventricular work index （LVSWI）

2.2.4 心臟指數(shù)（CI）分析 有7 篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了左西孟旦與對照組的CI。結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的CI 與對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。［WMD=0.507，95%CI（0.33～0.68），Z=5.71，P=0.000］（圖7）。

圖7 心臟指數(shù)（CI）森林圖Fig 7 Forest map of cardiac index （CI）

2.2.5 乳酸（Lac）分析 有7 篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了左西孟旦與對照組的Lac 結(jié)果。根據(jù)Meta 分析結(jié)果顯示，左西孟旦組治療膿毒癥患者的Lac 與對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。［WMD=-0.969，95%CI（-1.23～-0.71），Z=7.27，P=0.000］（圖8）。

圖8 乳酸（Lac）森林圖Fig 8 Forest map of lactic acid （Lac）

2.3 發(fā)表偏倚評價(jià)

2.3.1 死亡率發(fā)表偏倚 評估左西孟旦對膿毒癥患者的28 d 死亡率影響所納入的15 篇文章結(jié)果發(fā)表的偏倚，漏斗圖散點(diǎn)分布大致對稱，使用Egger’s檢驗(yàn)定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.015，結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步使用剪補(bǔ)法進(jìn)一步檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，使用剪補(bǔ)法校正后結(jié)果無添加虛擬剪補(bǔ)文獻(xiàn)，無新增虛擬剪補(bǔ)數(shù)據(jù)；同時(shí)使用單項(xiàng)研究影響評估納入的每篇文獻(xiàn)對28 d 死亡率結(jié)果的影響，結(jié)果顯示排除任何一篇文章后合并結(jié)合和研究間的異質(zhì)性對總合并效應(yīng)量影響不大，結(jié)果較為可靠，可以被接受（圖9、10）。

圖9 28 d 死亡率剪補(bǔ)法校正圖Fig 9 Correction chart of 28-day mortality by shear supplement method

圖10 28 d 死亡率單項(xiàng)研究影響評估Fig 10 Impact assessment of a single study on 28-day mortality

2.3.2 LVEF 發(fā)表偏倚 評估次要結(jié)局指標(biāo)LVEF所納入的10 篇文章結(jié)果的偏倚，漏斗圖散點(diǎn)分布大致對稱，使用Egger’s 檢驗(yàn)定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.814，顯示結(jié)果穩(wěn)定（圖11）。

圖11 LVEF 的Egger's 檢驗(yàn)Fig 11 Egger's test of LVEF

2.3.3 CI 發(fā)表偏倚 評估次要結(jié)局指標(biāo)CI 所納入的7 篇文章結(jié)果的偏倚，漏斗圖散點(diǎn)分布大致對稱，使用Egger’s 檢驗(yàn)定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.205，顯示結(jié)果穩(wěn)定（圖12）。

圖12 CI 的Egger's 檢驗(yàn)Fig 12 Egger's test of CI

2.3.4 Lac 發(fā)表偏倚 評估次要結(jié)局指標(biāo)Lac 所納入的7 篇文章結(jié)果的偏倚，漏斗圖散點(diǎn)分布大致對稱，使用Egger’s 檢驗(yàn)定量評估發(fā)表偏倚，得出P=0.870，顯示結(jié)果穩(wěn)定（圖13）。

圖13 Lac 的Egger's 檢驗(yàn)Fig 13 Egger's test of Lac

3 討論

3.1 左西孟旦注射液對死亡率的影響結(jié)果

本研究納入了15 篇主要結(jié)局指標(biāo)含有28 d 死亡率或30 d 死亡率的文獻(xiàn)（均為隨機(jī)對照研究），采用Meta 分析的方法，對左西孟旦注射液對死亡率進(jìn)行了綜合定量分析。治療組（左西孟旦治療組）與對照組（常規(guī)治療或其他正性肌力藥物治療）相比在28 d 死亡率結(jié)果無明顯差異。左西孟旦對膿毒癥患者28 d 死亡率與對照組相比無明顯差異結(jié)論與2019 年Feng 等［25］及2021 年郭清清等［26］發(fā)表的Meta 分析，左西孟旦并不能降低膿毒癥患者的死亡率，與本研究結(jié)論一致。然而，在Zangrillo 等［27］的一項(xiàng)Meta 分析中顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的正性肌力藥物治療相比，左西孟旦與膿毒性休克患者的死亡率顯著降低相關(guān)。楊春波等［28］對膿毒性心肌病患者臨床療效的一項(xiàng)Meta 分析研究中發(fā)現(xiàn)，顯示左西孟旦與多巴酚丁胺相比能降低膿毒性心肌病患者的死亡率。導(dǎo)致結(jié)果不同的原因可能是所納入的文獻(xiàn)及研究對象不盡相同，另外使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法稍有差異，所以仍需更多前瞻性多中心臨床研究進(jìn)一步研究以增加循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3.2 左西孟旦注射液對血流動力學(xué)指標(biāo)的影響結(jié)果

在左西孟旦對血流動力學(xué)指標(biāo)影響中，結(jié)果顯示左西孟旦對膿毒癥患者的LVEF、LVSWI、CI、Lac 與對照組相比均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說左西孟旦相對比其他正性肌力藥物或常規(guī)治療相比，可增加膿毒癥患者的LVEF、降低LVSWI、提高CI 及降低Lac。2010 年Bergh 等［29］的關(guān)于急性發(fā)作的慢性心力衰竭的患者一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床研究中，將左西孟旦對多巴酚丁胺進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示輸注左西孟旦組的血流動力學(xué)改善優(yōu)于多巴酚丁胺。在Emil 等［30］在關(guān)于左西孟旦對終末期穩(wěn)定心力衰竭的血流動力學(xué)的一項(xiàng)前瞻性單中心研究中發(fā)現(xiàn)，左西孟旦與研究對象的血流動力學(xué)改善相關(guān)。上述文獻(xiàn)對左西孟旦對心力衰竭患者的血流動力學(xué)結(jié)果均表現(xiàn)出積極意義。此外，一項(xiàng)由胡愛浩等［31］在2021 年發(fā)表的左西孟旦聯(lián)合新活素對膿毒性休克患者左心功能及血流動力學(xué)影響的回顧性研究中顯示，左西孟旦聯(lián)合新活素可提高膿毒性休克患者左心功能、改善血流動力學(xué)狀態(tài)。左西孟旦對膿毒癥及膿毒性休克的研究較少，在已發(fā)表的文獻(xiàn)中仍表現(xiàn)出對比其他正性肌力藥物的積極優(yōu)勢，與本次研究的結(jié)果一致。然而針對進(jìn)一步及具體的研究結(jié)果仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

本次Meta 分析的局限性，所納入文章多數(shù)文章的樣本量小，其中一項(xiàng)文章所研究患者的比例占Meta 文章總?cè)藬?shù)的三分之一部分。這可能導(dǎo)致最終結(jié)果與臨床實(shí)際情況及實(shí)驗(yàn)結(jié)果均在偏差；針對主要結(jié)局指標(biāo)，一些研究使用28 d 死亡率，一些研究使用30 d 死亡率，不同的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生偏差；另外對照組使用的藥物不盡相同，包括多巴酚丁胺、常規(guī)治療組及腎上腺素，使用的藥物種類、藥物劑量及藥物滴注速度不同，這同樣也會引起結(jié)果上的偏差；次要結(jié)局指標(biāo)中存在結(jié)果數(shù)據(jù)采集記錄時(shí)間的差異，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來自入組后的不同時(shí)間，如24 h、48 h、72 h，同時(shí)次要結(jié)局指標(biāo)可納入的研究及實(shí)驗(yàn)數(shù)量均較少，這些均可能導(dǎo)致結(jié)果上的偏差。因此，左西孟旦在膿毒癥及膿毒性休克患者中的應(yīng)用療效，需要更多前瞻性臨床多中心試驗(yàn)進(jìn)一步完善。

綜上所述，與多巴酚丁胺或常規(guī)治療手段相比，左西孟旦不能降低膿毒癥患者的死亡率，可增加LVEF 及CI，降低LVSWI 及Lac。但本次Meta分析樣本量不足，缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)支持，所得出的結(jié)論需要更多臨床數(shù)據(jù)支持，臨床應(yīng)用中也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。關(guān)于左西孟旦在膿毒癥及膿毒性心肌病中的應(yīng)用，未來仍需進(jìn)一步的探索價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)度說明：

趙明銳：負(fù)責(zé)選題、收集文章及納入數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理以及文章撰稿；楊遠(yuǎn)征：對選題可行性評估、文章修訂、文章質(zhì)量考評；鄭銳：納入文章質(zhì)量把控、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)把控。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。