硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的有效率及安全性

李建梅，晉艷玲

（曲靖市第一人民醫(yī)院血液科，云南 曲靖 655099）

多發(fā)性骨髓瘤屬于漿細胞惡性增殖性疾病，是由于多種原因?qū)е鹿撬柚袧{細胞無限制的增生，部分患者伴有單克隆免疫球蛋白分泌，且隨著病程延長，將會引起器官與組織損傷[1]。王權(quán)鋼等[2]調(diào)查結(jié)果表明，多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于中老年人群中，且男性發(fā)病率略高于女性，其發(fā)病多與細胞遺傳乙醇、輻射接觸及病毒感染等有關(guān)，成為居民死亡的重要原因。近年來，隨著新型抗腫瘤藥物相繼研發(fā)，多發(fā)性骨髓瘤患者預后得到改善，但是患者復發(fā)率較高、長期用藥過程中化療藥物敏感性降低問題仍未解決，致使病情連續(xù)惡化，對患者生存期產(chǎn)生影響[3]。可逆性蛋白酶體抑制劑作為硼替佐米中的一種藥物成分，其能夠加快多發(fā)性骨髓瘤患者腫瘤細胞的瓦解、凋亡；而來那度胺可作為免疫調(diào)節(jié)劑，可在多發(fā)性骨髓瘤患者中使用，其有助于改善患者免疫水平，加速并誘導癌細胞凋亡[4]。同時，藥物配合地塞米松治療，能發(fā)揮不同藥物協(xié)同作用，但是該方案的有效性、安全性存在爭議[5]。本研究選以2021年9 月至2022 年9 月期間曲靖市第一人民醫(yī)院血液科收治的94 例多發(fā)性骨髓瘤患者為此次研究對象，旨在探討硼替佐米及來那度胺結(jié)合地塞米松對多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率及治療安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021 年9 月至2022 年9 月多發(fā)性骨髓瘤患者94 例采用隨機數(shù)字表法分為2 組。納入標準[6]：（1）經(jīng)病理檢查確診為多發(fā)性骨髓瘤，無其他血液系統(tǒng)疾病；（2）病情穩(wěn)定，能進行溝通交流；（3）無禁忌癥，符合本治療方案的使用標準。排除標準[7]：（1）伴有嚴重肝腎功能不全或其他器官功能障礙；（2）預計生存期 ＜ 6 個療程或無法完成至少6 個療程的治療；（3）有精神系統(tǒng)疾病或因高血壓或糖尿病引起的腎臟疾病。對照組（n=47 例）：男31 例，女16 例，年 齡44～75 歲，平 均（60.82±7.52）歲；疾病分期：II 期21 例，III 期26 例；前期治療方案：一線治療29 例，二線治療15 例，其他3 例；疾病類型：IgG 型21 例，IgA 型15 例，IgD 型6 例，輕鏈γ 型4 例，輕鏈κ 型1 例；病情嚴重程度：輕度：28 例，中度15 例，重度4 例；觀察組（n=47 例）：男28 例，女19 例，年齡41～77 歲，平均（62.26±7.37）歲；疾病分期：II 期22 例，III 期25 例；前期治療方案：一線治療27 例，二線治療16 例，其他4 例；疾病類型：IgG 型19 例，IgA 型16 例，IgD 型7 例，輕鏈γ 型3 例，輕鏈κ 型2 例；病情嚴重程度：輕度：26 例，中度16 例，重度5 例；2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05，具可比性，本研究于研究前申報倫理委員會，并獲得批準和同意（倫理批號：QYY20220533）。

1.2 方法

2 組治療過程中均常規(guī)給予甲鈷胺片（江西青峰藥業(yè)有限公司，國藥準字H20051440，規(guī)格：0.5 mg），片劑，1 次0.5 mg，1 日3 次；阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準字H20065051，規(guī)格100 mg），片劑口服100 mg 口服，每日1 次。

對照組：采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，于治療第1、4、8 及11 天，每次取注射用硼替佐米（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20183101，規(guī)格3.5 mg）1.3 mg/m2，3 周為1 個療程，連續(xù)治療3 個周期；第1～4 天每次口服醋酸地塞米松片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020686，規(guī)格：0.75 mg）40 mg，每天1 次，3周為1 個療程，連續(xù)治療6 個療程；

觀察組：聯(lián)合來那度胺治療。第1～14 天，每次取來那度胺膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20193115，膠囊劑25 mg，口服，劑量25 mg，每天1 次，3 周為1 個療程（合計6 個療程）。

1.3 觀察指標

（1）有效率，療程結(jié)束后從完全緩解（CR，M蛋白消失，軟組織漿細胞瘤消失）、部分緩解（PR，M 蛋白降低超過90.0%，24 h 尿蛋白 ＜ 10 mg）、微小緩解（MR，M 蛋白降低超過50.0%）及疾病復發(fā)和疾病進展（PD，治療方案無效或死亡）評估患者有效率；（2）血液生化指標，2 組治療前、療程結(jié)束后采用免疫固定電泳法測定骨髓漿細胞、血M 蛋白水平[8]；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatases，BAP）及護骨素（osteoprotegerin，OPG）水平[7]；采用速率法測定乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平[9]；（3）免疫水平，2 組治療前、療程結(jié)束后采用流式細胞儀測定患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平[10]；（4）疾病負荷情況，2 組治療前、療程結(jié)束后測定骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平以評價疾病負荷情況；（5）治療安全性，記錄2 組骨髓抑制、指尖麻木、脫發(fā)、腎損傷及胃腸道反應發(fā)病率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS26.0 軟件處理，計數(shù)資料行χ2檢驗，采用n（%）表示，計量資料行t檢驗，采用（）表示，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組有效率比較

觀察組療程完畢后有效率為72.34%高于對照組48.94%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 2 組有效率比較[n（%）]Tab.1 Comparison of effective rates between the two groups [n（%）]

2.2 2 組血液生化指標比較

2 組干預前各血液生化指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；2 組療程結(jié)束后，觀察組骨髓漿細胞、血M 蛋白量血液生化指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；BAP、OPG 及LDH 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 2 組生化指標比較（）Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups（）

表2 2 組生化指標比較（）Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups（）

與對照組比較，#P ＜ 0.05；與治療前比較，*P ＜ 0.05。

2.3 2 組免疫水平比較

2 組療程開始前各免疫水平水平指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；觀察組6 個療程后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 2 組免疫水平比較（）Tab.3 Comparison of immune levels between the two groups（）

表3 2 組免疫水平比較（）Tab.3 Comparison of immune levels between the two groups（）

與對照組比較，#P ＜ 0.05；與治療前比較，*P ＜ 0.05。

2.4 2 組疾病負荷比較

2 組治療前疾病負荷比較無統(tǒng)計差異（P＞0.05）；2 組療程結(jié)束后骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平得到降低；觀察組骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平均低于對照組（P＜ 0.05），見表4。

表4 2 組疾病負荷比較（）Tab.4 Comparison of disease burden between the two groups（）

表4 2 組疾病負荷比較（）Tab.4 Comparison of disease burden between the two groups（）

與治療前比較，#P ＜ 0.05。

2.5 2 組不良反應比較

2 組用藥過程中骨髓抑制、指尖麻木、脫發(fā)、腎損傷及胃腸道反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表5。

表5 2 組安全性比較[n（%）]Tab.5 Comparison of safty between the two groups [n（%）]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性腫瘤，主要發(fā)生在骨髓中的漿細胞，導致白蛋白、免疫球蛋白等蛋白質(zhì)異常分泌，從而引起多種器官的損害和功能障礙。由于該病具有復發(fā)性和轉(zhuǎn)移性等特征，傳統(tǒng)治療方案效果有限，需要尋找更為有效的治療方案。

3.1 硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松能提高患者有效率

Kartik S 等[11]調(diào)查結(jié)果表明，多發(fā)性骨髓瘤是惡性腫瘤中占比大約為10.0%的一種血液系統(tǒng)疾病，作為發(fā)病率較高的造血惡性腫瘤，其發(fā)病多與遺傳、化學、生物及物理等因素有關(guān)，但是臨床上對于其確切的機制尚未闡明。趙薇薇[12]等研究表明：多發(fā)性骨髓瘤危害性較大，且尚缺乏特異性治愈方法，持續(xù)的病情發(fā)展能抑制免疫球蛋白生長，增加細菌、病毒感染發(fā)生率，嚴重者將會引起腎臟損害、貧血及多發(fā)性溶骨性損害發(fā)生率。對多發(fā)傷骨髓瘤患者的治療，化療是臨床上一種常用的治療手法，但是患者選擇何種化療方案缺乏統(tǒng)一標準，且長期化療耐受性較差。硼替佐米作為人工合成的化療藥物，其活性成分為硼酸二肽，能降低多發(fā)性骨髓瘤患者核因子kB生物酶作用，從而降低腫瘤標志物參數(shù)。王瓚等[13]研究結(jié)果表明：硼替佐米用于對地塞米松耐藥的骨髓瘤細胞具有良好的效果，增強病灶對藥物的治療效果。同時，硼替佐米用藥后，能與蘇氨酸活性位點相互融合，可以有效地抑制癌細胞的生長和增殖，并且通過誘導癌細胞凋亡的方式，進一步抑制癌細胞的發(fā)展進程。本研究中，觀察組治療6 個療程有效率高于對照組（P＜ 0.05），從本研究結(jié)果看出，硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松能提高多發(fā)性骨髓瘤患者有效率，利于患者恢復。分析原因：硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松的使用，能發(fā)揮不同治療藥物的協(xié)同作用，且藥物周期控制在6 個療程，能減少藥物使用時間，獲得良好的治療預后。

Ainley L 等[14]研究表明：多發(fā)性骨髓瘤患者在骨髓微環(huán)境的持續(xù)作用下，硼替佐米能發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，且藥物生物利用度較高。目前，地塞米松結(jié)合硼替佐米作為多發(fā)性骨髓瘤患者常用化療方案，能延緩病情發(fā)展，多數(shù)患者可從中獲益。但是，該化療方案容易造成患者骨質(zhì)破壞，造成骨代謝水平異常，不僅影響患者治療效果，亦對預后產(chǎn)生影響。來那度胺亦是多發(fā)性骨髓瘤患者常用的第二代免疫調(diào)節(jié)劑，能作用于不同的靶點，有助于改善多發(fā)性骨髓瘤患者腫瘤微環(huán)境，抑制血管生成，增強機體免疫。本研究中，2 組療程結(jié)束后血液生化指標得到改善；觀察組骨髓漿細胞、血M 蛋白量低于對照組（P＜ 0.05）；BAP、OPG 及LDH 水平高于對照組（P＜ 0.05），由本研究結(jié)果得出，硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松能改善患者血液生化指標，調(diào)節(jié)患者骨代謝水平，發(fā)揮不同藥物的協(xié)同作用，能增加機體免疫水平，鞏固患者治療效果，促進患者恢復。王向東等[15]研究表明：硼替佐米、來那度胺2 種藥物均可增強地塞米松藥物活性，能降低破骨細胞活性，促進骨骼的增生、沉淀，有助于改善患者骨骼癥狀。

3.2 硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松能改善患者免疫水平，安全性高

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個多因素、復雜的過程，常伴有患者免疫水平的失調(diào)，治療過程中在地塞米松基礎藥物上聯(lián)合硼替佐米與來那度胺治療，有助于改善患者免疫水平。來那度胺作為臨床常用的免疫調(diào)節(jié)劑，不僅能調(diào)節(jié)患者免疫功能，亦可殺死腫瘤細胞，其機制如下：（1）藥物能抑制多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子，發(fā)揮抗腫瘤作用；（2）藥物能抑制腫瘤細胞的增殖，調(diào)節(jié)骨髓造血環(huán)境，達到免疫平衡與治療的目的。而硼替佐米則能抑制20 s 蛋白酶體B5 亞單位活性，抑制漿細胞的異常增生。Davidoff A J[16]等研究表明：硼替佐米與來那度胺單藥及二者聯(lián)合均可增強地塞米松抗腫瘤作用，提高多發(fā)性骨髓細胞瘤的持續(xù)抑制作用，亦可逆轉(zhuǎn)不同藥物長期使用產(chǎn)生的耐藥性。T 細胞能準確的反應細胞免疫水平，其中T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+能反應機體免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)，二者表達能提示多發(fā)性骨髓瘤患者免疫狀態(tài)，且二者動態(tài)平衡能反映機體免疫維持。本研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P＜ 0.05），觀察組療程結(jié)束后骨髓漿細胞百分比、M 蛋白水平、自由輕鏈水平低于對照組（P ＜ 0.05），由本研究結(jié)果得出，硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松聯(lián)合使用有助于增強多發(fā)性骨髓瘤患者免疫水平。分析原因：地塞米松作為臨床使用率較高的腎上腺皮質(zhì)激素藥，不僅可以抗炎、抗過敏、還可以抑制免疫反應，并且對下丘腦-垂體-腎上腺軸具有強大的抑制作用，且鈉潴留作用微弱，廣泛用于過敏性、自身免疫性疾病中，且在地塞米松基礎上配合硼替佐米、來那度胺，能發(fā)揮較強的協(xié)同作用，在改善T 淋巴細胞水平同時，快速改善患者癥狀[17]。臨床上，將硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者，能發(fā)揮不同治療藥物協(xié)同作用，能提高患者治療耐受性與依從性。本研究中，2 組用藥過程中骨髓抑制、指尖麻木、脫發(fā)、腎損傷及胃腸道反應發(fā)生率無統(tǒng)計差異（P＞ 0.05），由本研究結(jié)果得出，硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松方案未增加多發(fā)性骨髓瘤患者毒副反應發(fā)生率。但是，硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松亦存在一定毒副反應，用藥期間應加強生命體征監(jiān)測，對可能的毒副反應進行預防，盡可能提高患者舒適度，以鞏固治療方案效果。

綜上所述，硼替佐米、來那度胺結(jié)合地塞米松連續(xù)治療6 個療程，用于多發(fā)性骨髓瘤患者中能可提高治療的有效率，且改善其血液生化指標，提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，且藥物安全系數(shù)明顯提升，值得推廣應用。