預(yù)測(cè)普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡列線圖的建立及評(píng)價(jià)

薛淋淋 ，李秉翰 ，劉春云 ，李衛(wèi)昆 ，常麗仙 ，李慧敏 ，祁燕偉 ，劉 立

（1）大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫(yī)院肝病免疫科，云南省傳染病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041）

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的異常反應(yīng)造成的以器官功能障礙為特征的危及生命的臨床綜合征[1]，它被世界衛(wèi)生組織確認(rèn)為全球衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)[2]。膿毒癥的整體死亡率偏高[3-4]，臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，其救治工作仍存在諸多挑戰(zhàn)。肝硬化合并各種感染的患者[5-7]，可發(fā)展為膿毒癥或器官衰竭[8]，早期診斷能夠降低患者的病死率。改良早期預(yù)警評(píng)分（modified early warning score，MEWS）是一種病情評(píng)估及預(yù)警工具[9]，從心率、呼吸、收縮壓、意識(shí)、體溫5 個(gè)方面展開[10]，滿分14 分，得分越高者表明疾病越嚴(yán)重。多項(xiàng)研究表明[11-15]，MEWS 在急診科和 ICU 能夠準(zhǔn)確判定患者病情嚴(yán)重程度，預(yù)判其病情變化風(fēng)險(xiǎn)。目前已有研究[16]將 MEWS 作為非計(jì)劃性轉(zhuǎn)入 ICU 患者住院情況的評(píng)估指標(biāo)之一，且將MEWS 評(píng)分應(yīng)用在普通病房預(yù)測(cè)潛在危重患者是一種趨勢(shì)[11,17]。在許多國(guó)家，膿毒癥的死亡率有所下降，這要?dú)w功于對(duì)這一復(fù)雜綜合征的較早認(rèn)識(shí)和治療。因此，本研究擬利用MEWS 評(píng)分聯(lián)合感染HCV 時(shí)間、未合并感染、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）預(yù)測(cè)普通病房中丙肝肝硬化合并膿毒癥患者的死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究的方法，選取2012 年1 月至2022 年8 月就診于昆明市第三人民醫(yī)院的194 例丙肝肝硬化合并膿毒癥患者為研究對(duì)象。根據(jù)預(yù)后情況分為兩組：死亡組（n=13），生存組（n=181）。其中，男151 例（77.8%），女43 例（22.2%），平均年齡（50.6±9.7）歲。本次研究開展前于2021 年12 月6 日上報(bào)至昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施（倫理批號(hào)2021120608），患者身份隱私等信息經(jīng)匿名處理，豁免知情同意書。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 周歲；（2）膿毒癥均符合3.0 診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]；（3）臨床資料完整可靠；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）HIV、血液系統(tǒng)、惡性腫瘤、激素及免疫抑制劑；（2）住院時(shí)間＜ 24 h；（3）臨床資料不全；（4）妊娠；（5）發(fā)病前 3 個(gè)月內(nèi)正在使用可能影響淋巴細(xì)胞（或）中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能的藥物。

1.3 研究方法

記錄患者入院時(shí)的一般資料，包括性別、年齡、感染HCV 時(shí)間、MWES 評(píng)分、基礎(chǔ)疾病、合并感染、近2 周有創(chuàng)操作史、住院天數(shù)等；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白細(xì)胞/血小板、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間、尿素氮、肌酐、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總蛋白、白蛋白、前白蛋白、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白介素6、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白、乳酸、CD4/CD8、HCV-RNA、系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)SⅡ。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Microsoft Excel2019、SPSS26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；對(duì)于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料（如性別、合并癥、感染部位等）較采用率或構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。經(jīng)單因素篩選預(yù)測(cè)變量后采用向前逐步納入多因素Logistic 回歸分析，采取比值比（odds ration，OR）進(jìn)行影響因素分析，若OR 值 ＞ 1，則表明該因素為危險(xiǎn)因素；若OR 值 ＜ 1 的情況下，則表明該因素為保護(hù)性因素；如OR=1，則表明該因素?zé)o意義。95%置信區(qū)間（95% Confidence Interval，95%CI），需注意該區(qū)間的取值范圍不能包含1，篩選出可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異影響因素，并建立列線圖模型。采用ROC 曲線評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能；霍斯默-萊梅肖（Hosmer-Lemeshow）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄M合度。采用Bootstrap 自抽樣法重復(fù)抽樣1 000 次進(jìn)行研究?jī)?nèi)部驗(yàn)證，采取校準(zhǔn)曲線（Calibration Curve）評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確度，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

2 結(jié)果

2.1 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的患者基本情況

回顧性分析，納入丙肝肝硬化符合Sepsis3.0的膿毒癥診斷194 例，其中男性151 例，女性43 例；平均年齡（50.6±9.7）歲。與死亡組相比較，生存組MEWS 評(píng)分低、合并感染比例低、住院天數(shù)短、NLR 低、尿素氮低、總膽紅素低、白蛋白高、白介素6 低、降鈣素原低、超敏C 反應(yīng)蛋白低、乳酸低、系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)SⅡ低，肝性腦病比例高、白細(xì)胞/血小板比值高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）；2 組資料在性別、年齡、感染HCV 時(shí)間、食管胃底靜脈出血史、腹水、肝衰竭、糖尿病、高血壓、腎功能不全、呼吸衰竭、飲酒時(shí)間（a）、有創(chuàng)操作史、紅細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的基線資料[n（%）]Tab.1 Baseline data on potential death in patients with hepatitis C cirrhosis and sepsis in a general ward [n（%）]

2.2 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的影響因素

194 例丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者中，取上述影響因素中P＜ 0.05 的指標(biāo)進(jìn)行Logistic 單因素回歸分析，感染HCV 時(shí)間、MEWS 評(píng)分、未合并感染、肝性腦病、住院天數(shù)、白細(xì)胞/血小板、NLR、凝血酶原時(shí)間、尿素氮、超敏C 反應(yīng)蛋白、乳酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。多因素Logistic回歸分析，感染HCV 時(shí)間（OR=1.114，95%CI1.000，1.241）、MEWS 評(píng)分（OR=1.761，95%CI1.210，2.564）、未合并感染（OR=0.081，95%CI0.010，0.667）、NLR（OR=1.084，95%CI1.021，1.152）是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨(dú)立影響因素（表2）。

表2 普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的危險(xiǎn)因素分析Tab.2 Analysis of risk factors for potential death in patients with hepatitis C cirrhosis and sepsis in general ward

2.3 列線圖模型驗(yàn)證

ROC 曲 線AUC=0.916（＞ 0.900），95%CI（0.856，0.976），表明該模型有較好的區(qū)分度，圖1。列線圖模型的靈敏度92.3%，特異度81.2%，最大約登指數(shù)為0.735?；羲鼓?萊梅肖檢驗(yàn)，χ2=2.471，P=0.963（＞ 0.05），表明模型的擬合程度較好。本研究中，死亡組低危6 例（3.1%），中危7（3.6%）例；生存組低危152（78.4%）例，中危29（14.9%）例。利用多因素logistic 回歸模型篩選出的4 個(gè)影響因子構(gòu)建丙肝肝硬化失代償期發(fā)生細(xì)菌感染的列線圖，見圖2。此外，采用R 軟件繪制列線圖的校準(zhǔn)曲線Calibrated 圖，使用Bootstrap 法內(nèi)部重復(fù)抽樣1 000 次進(jìn)行驗(yàn)證Nomogram 模型診斷價(jià)值，平均絕對(duì)誤差0.022，結(jié)果顯示細(xì)菌感染發(fā)生的實(shí)際值和預(yù)測(cè)值之間有較好的一致性，見圖3。

圖1 ROC 曲線Fig.1 ROC curve

圖2 列線圖Fig.2 Nomogram

圖3 校準(zhǔn)曲線Fig.3 Calibration curve

3 討論

膿毒癥是經(jīng)感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致危及生命的多器官功能障礙，具有較高的病死率[19]。肝硬化患者免疫功能障礙、炎癥反應(yīng)改變和血流動(dòng)力學(xué)改變發(fā)生膿毒素癥的病理生理基礎(chǔ)[20]。本研究中，194 例丙肝肝硬化合并膿毒癥患者，死亡13 例（6.7%）。經(jīng)多因素Logistic 回歸分析MEWS 評(píng)分、感染HCV 時(shí)間、未合并感染、NLR 是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨(dú)立影響因素。

研究表明[21]，在醫(yī)院死亡的病人1/3 患有膿毒癥，提示臨床醫(yī)生在病情惡化前及早發(fā)現(xiàn)高?；颊呤切l(wèi)生保健的首要優(yōu)先事項(xiàng)。而對(duì)病情的有效評(píng)估和病程進(jìn)展的有效預(yù)測(cè)可幫助醫(yī)生做出合理的醫(yī)療決策，并依據(jù)所存在的臨床結(jié)果與患者及家屬做好溝通。改良的早期預(yù)警評(píng)分（MEWS）提供了一種新穎、簡(jiǎn)單、即時(shí)、可重復(fù)和可靠的預(yù)后評(píng)分方法[17]。多因素Logistic 回歸分析顯示，MEWS 評(píng)分是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本組資料中死亡組低危6 例（3.1）、中危7（3.6）例，生存組低危152（78.4）例、中危29（14.9）例，分析MEWS 與患者病情及預(yù)后聯(lián)系較為密切，MEWS 越高，患者病情越重，病死率越高[22]。（1）MEWS 評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，且具有操作簡(jiǎn)便、快捷，易于掌握，不受許多硬件設(shè)備條件限制等優(yōu)點(diǎn)，在快速評(píng)估普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床應(yīng)用中，具有明顯的優(yōu)勢(shì)；（2）本研究表明，死亡組感染HCV 時(shí)間比非死亡組的時(shí)間更長(zhǎng)。分析HCV 感染后不易察覺[23]，病情也在不斷隱匿進(jìn)展中，對(duì)肝臟的損害也不停加重；（3）研究提出[24]，大多數(shù)膿毒癥潛在的死亡原因與嚴(yán)重的慢性合并癥有關(guān)，合并感染是肝硬化患者的常見并發(fā)癥和主要死亡原因[7]之一，全世界有7 000 多萬(wàn)人感染慢性丙型肝炎，部分可導(dǎo)致進(jìn)行性肝纖維化和肝硬化[25]，合并感染者數(shù)量較大，應(yīng)引起醫(yī)生的高度重視；最后，據(jù)報(bào)道[26-28]，INR 與不良結(jié)局具有相關(guān)性。楊翔等學(xué)者的研究表明[29]，NLR 聯(lián)合PCT 檢測(cè)對(duì)ICU 的細(xì)菌性血流感染患者革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌具有鑒別作用及對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中，NLR 是普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的獨(dú)立影響因素，死亡組NLR 水平高于生存組，這反映了隨著NLR 表達(dá)水平的升高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可能越高。另外，白細(xì)胞/血小板比值用于膿毒癥病情評(píng)估特異性較高，可以早期預(yù)估患者的預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。但在本研究中，白細(xì)胞/血小板比值在單因素分中死亡組低于存活組，但多因素分析后意義并不顯著，可能與研究樣本量少有關(guān)，待今后增大樣本量進(jìn)一步研究分析。也有研究提出，白介素6 可作為評(píng)估膿毒癥病情嚴(yán)重程度的有效標(biāo)志物，也可以輔助膿毒癥的早期診斷[30]。但本研究中，死亡組的白介素6 的絕對(duì)值水平雖高于生存組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不顯著，表明白介素6 對(duì)于丙肝肝硬化合并膿毒癥發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床意義可能不大。

本研究采用MEWS 評(píng)分聯(lián)合感染HCV 時(shí)間、未合并感染、NLR 預(yù)測(cè)普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡的風(fēng)險(xiǎn)并構(gòu)建列線圖模型，發(fā)現(xiàn)該模型的校準(zhǔn)度較佳，同時(shí)繪制列線圖，使模型可視化，并具有實(shí)用性和科學(xué)性，可有效幫助醫(yī)護(hù)人員對(duì)普通病房中丙型肝炎肝硬化并膿毒癥患者潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。目前關(guān)于此類的列線圖模型較少，該模型能較好地預(yù)測(cè)結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。將連續(xù)性變量進(jìn)行可視化展示，便于臨床醫(yī)生分析應(yīng)用，并及時(shí)給予有效管理措施，預(yù)防死亡結(jié)局的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

當(dāng)然，本研究也有一些局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，不能做到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)變化；其次，樣本量相對(duì)較少。接下來(lái)需考慮進(jìn)行多中心研究，增大樣本量，部分單因素分析有意義但經(jīng)多因素分析后不顯著的指標(biāo)，待今后增大樣本量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可能顯著性會(huì)提高。