腺苷對NSTEMI 無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防

方 杰，光雪峰，戴海龍，林霄峰，張旭明，賴 碁

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心內(nèi)科，云南 昆明 650051）

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）是恢復(fù)急性梗死心肌血流供應(yīng)的最有效的手段[1]，然而在接受PPCI 治療的患者中，無復(fù)流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon，NRP）的發(fā)生率高達(dá)30%以上[2]。PPCI 術(shù)中一但發(fā)生NRP，患者的惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死和心臟破裂等心血管事件的發(fā)生率明顯升高，對血運(yùn)重建手術(shù)的效果和患者的遠(yuǎn)期預(yù)后造成嚴(yán)重影響[3]。腺苷是一種血管擴(kuò)張劑，其對冠狀動脈的擴(kuò)張作用尤為明顯。腺苷為PPCI 術(shù)中NRP 發(fā)生后的有效治療藥物已經(jīng)獲得共識[4]；但對于NSTEMI 患者在PPCI 術(shù)中，冠狀動脈內(nèi)預(yù)防性注射腺苷能否減少NRP 的發(fā)生率目前尚有疑惑。本研究經(jīng)指引導(dǎo)管向冠狀動脈靶血管內(nèi)預(yù)防性注射腺苷，并觀察其對NSTEMI患者PPCI 術(shù)中NRP 發(fā)生率的影響，探討預(yù)防性冠狀動脈內(nèi)注射腺苷在NSTEMI 患者PPCI 術(shù)中對NRP 的預(yù)防效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取從2020 年1 月至2022 年6 月在昆明市延安醫(yī)院心內(nèi)科住院行PPCI 的NSTEMI 患者196 例，其中男137 例，女59 例。年齡32～82 歲，平均（65.6±16.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病12 h以內(nèi)，符合PPCI 指征的NSTEMI 患者，NSTEMI定義為胸痛發(fā)作超過30 min，且肌鈣蛋白升高正常上限第99 百分位點(diǎn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、對補(bǔ)充液體擴(kuò)容及升壓藥物反應(yīng)不佳的患者、心肺復(fù)蘇術(shù)后、PPCI 術(shù)中血液動力學(xué)持續(xù)不能穩(wěn)定的患者、PPCI 術(shù)前即存在嚴(yán)重肝腎功能不全和凝血功能障礙的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 患者分組采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為預(yù)防性給藥組（98 例）和補(bǔ)救性給藥組（98 例）。預(yù)防性給藥組在在第1 次球囊預(yù)擴(kuò)張后和后續(xù)每次球囊擴(kuò)張和每次支架釋放前均經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注射腺苷。補(bǔ)救性給藥組在無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生后再經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注射腺苷。2 組患者在性別比例、年齡、高血壓及糖尿病患病人數(shù)、梗死相關(guān)血管概況等臨床基礎(chǔ)情況的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），2 組患者具有可比性，見表1。

表1 2 組患者的臨床資料［（）/n（%）］Tab.1 Clinical data of two groups of patients with NSTEMI [（）/n（%）]

表1 2 組患者的臨床資料［（）/n（%）］Tab.1 Clinical data of two groups of patients with NSTEMI [（）/n（%）]

1.2.2 圍手術(shù)期治療所有入選患者均在PPCI 術(shù)前給予硫酸氫氯吡格雷600 mg 和阿司匹林300 mg 頓服；術(shù)中靜脈注射普通肝素60 U/（kg·h）[6]。2 組患者均行PPCI，且均只處理導(dǎo)致急性心肌梗死發(fā)生的相關(guān)血管。術(shù)后按硫酸氫氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d 維持。如果患者無禁忌癥，常規(guī)服用他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β 受體阻滯劑。

1.2.3 介入治療方法腺苷溶液配制方法：取1 mL 腺苷（腺苷規(guī)格：90 mg/30 mL，中美華東制藥有限公司生產(chǎn)）加入29 mL 生理鹽水，配置成腺苷濃度為100 μg/mL 的溶液。給藥劑量及方法：每次經(jīng)指引導(dǎo)管途徑冠狀動脈內(nèi)推注1 mL 腺苷溶液，計腺苷100 μg，腺苷溶液推注時宜緩慢，為防止由于腺苷溶液殘留于指引導(dǎo)管內(nèi)而造成冠狀動脈內(nèi)腺苷給藥量不能達(dá)標(biāo)，每次腺苷溶液推注完成后，需要再經(jīng)指引導(dǎo)管緩慢推注5～10 mL生理鹽水至冠狀動脈內(nèi)。預(yù)防性給藥：在在第1次球囊預(yù)擴(kuò)張后和后續(xù)每次球囊擴(kuò)張或支架釋放前均經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給藥1 次；補(bǔ)救性給藥：球囊擴(kuò)張或支架釋放后，發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象時盡快經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給藥。無論預(yù)防性給藥或補(bǔ)救性給藥，每次給藥完成后間隔2～3 min造影觀察心肌灌注情況，根據(jù)心肌灌注情況決定是否需要增加給藥次數(shù)，冠狀動脈內(nèi)TIMI 血流和TMPG、MBG 分級均達(dá)到3 級時停止給藥。冠狀動脈內(nèi)給藥時嚴(yán)密監(jiān)測并記錄患者的心電圖及和有創(chuàng)動脈血壓變化。如果患者心電圖和有創(chuàng)動脈血壓發(fā)生明顯異常變化時，通過減慢推注速度和延長推注間隔時間、咳嗽復(fù)律等方法直至有創(chuàng)動脈血壓和心電圖恢復(fù)至推注前狀態(tài)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 冠狀動脈血流TIMI 分級 冠狀動脈血流TIMI 分級分為 4 級：0 級為無灌注，冠狀動脈病變以近血管存在前向血流，但病變以遠(yuǎn)血管內(nèi)沒有血流；1 級為少量灌注，部分血流可以通過冠脈病變處，但是冠狀動脈病變以遠(yuǎn)的血管不能被完全充盈；2 級為部分灌注，病變以遠(yuǎn)的冠狀動脈在3 個心動周期以上完全被造影劑充盈，而且造影劑的清除速度較正常冠狀動脈延緩；3 級為完全灌注，病變以遠(yuǎn)冠狀動脈血管在3 個心動周期內(nèi)完全被造影劑充盈并且造影劑能被迅速清除，間接提示冠狀動脈心肌灌注水平“正?！盵7]。

1.3.2 TIMI心肌灌注分級（TMPG）心肌灌注分級分為 4 級，TMPG 標(biāo)準(zhǔn)：0 級，梗死相關(guān)動脈支配區(qū)域毛玻璃樣的心肌灌注；1 級，梗死相關(guān)動脈支配區(qū)域可見緩慢輕度的毛玻璃樣心肌灌注；2 級，心肌灌注成輕度毛玻璃樣，但30 s 后無相應(yīng)區(qū)域靜脈回流或仍不能消除；3 級，心肌可見典型的毛玻璃樣改變及充盈和清除過程。是造影劑迅速進(jìn)入微血管，并被迅速排除的表現(xiàn)，說明冠狀動脈血管供血區(qū)域內(nèi)的心肌灌注正常[8]。

1.3.3 心肌呈色分級（MBG）心肌呈色分級分為4 級：0 級為梗死相關(guān)血管供血區(qū)域內(nèi)的心肌未見造影劑灌注顯影，說明無心肌灌注；1 級為梗死相關(guān)血管供血區(qū)域內(nèi)的心肌可見少量的造影劑灌注顯影，說明有少量心肌灌注；2 級為梗死相關(guān)血管供血區(qū)域內(nèi)的心肌有中等程度的造影劑灌注顯影，但造影劑顯影程度不及同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)血管供血區(qū)域內(nèi)的心肌造影劑灌注顯影，說明有中等量心肌灌注；3 級為正常的心肌造影劑顯影，顯影程度與非梗死相關(guān)血管心肌造影劑顯影相當(dāng)，說明完全心肌灌注[9]。

1.3.4 NRP 的定義及分類在PPCI 過程中梗死相關(guān)血管在無痙攣、血栓栓塞、內(nèi)膜下撕裂及夾層等機(jī)械性梗阻情況下冠脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)前向血流速度明顯減慢。其中，TIMI 血流分級≤l 級者為無復(fù)流，TIMI 血流分級2 級者為慢血流[10-11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS16.0 統(tǒng)計軟。兩組患者梗死相關(guān)冠狀動脈血流 TIMI、TMPG、MBG 分級、無復(fù)流現(xiàn)象用n（%）描述，劑量資料以（）表示，計數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

完成PPCI 手術(shù)后，梗死相關(guān)血管的TIMI、TMPG、MBG 分級均達(dá)到3 級的患者比例，預(yù)防性給藥組為88 例，計89.7%，補(bǔ)救性給藥組為69 例，計70.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；梗死相關(guān)血管NRP 的發(fā)生率：預(yù)防性給藥組為10 例（10.2%），補(bǔ)救性給藥組為29 例（29.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；補(bǔ)救性給藥組發(fā)生NRP 的29 例患者中，有10 例為無復(fù)流，19例為慢血流；預(yù)防性給藥組發(fā)生NRP 的10 例患者均為慢血流，無無復(fù)流發(fā)生；發(fā)生無NRP 的39 例患者中，罪犯血管為前降支及非優(yōu)勢型回旋支的25 例，罪犯血管為優(yōu)勢型右冠狀動脈的14 例，見表2。

表2 2 組患者 TIMI、MBG、TMPG 分級和無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率的比較 [n（%）]Tab.2 Comparison of TIMI，MBG，TMPG grade and incidence of no reflow between the two groups [n（%）]

發(fā)生NRP 的39 例患者，經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)推注腺苷后TIMI 血流和MBG、TMPG 分級均恢復(fù)至3 級；這些患者中，補(bǔ)救性給藥組中4例發(fā)生無復(fù)流及9 例發(fā)生慢血流的患者給藥次數(shù)為2 次，2 例發(fā)生無復(fù)流的患者給藥次數(shù)為3 次；其余23 例患者腺苷給藥次數(shù)均為1 次。

預(yù)防性給藥組的98 例患者，在完成經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)推注腺苷溶液及生理鹽水后，心電圖未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致有創(chuàng)動脈血壓出現(xiàn)明顯波動的室性期前收縮、室速、心室顫動及顯著心動過緩等惡性心律失常發(fā)生。有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)收縮壓≥10 mmHg 幅度以上的波動。發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的39 例患者在經(jīng)指引導(dǎo)管完成冠狀動脈內(nèi)推注腺苷溶液及生理鹽水后，29 例慢血流患者心電監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)有未導(dǎo)致有創(chuàng)動脈血壓出現(xiàn)明顯波動的室性早搏；3 例梗死相關(guān)血管為左冠狀動脈前降支及非優(yōu)勢型回旋支的無復(fù)流患者出現(xiàn)導(dǎo)致收縮壓發(fā)生變化幅度≥ 10 mmHg 的室性期前收縮；7 例梗死相關(guān)血管為右冠狀動脈或優(yōu)勢型回旋支的無復(fù)流患者出現(xiàn)導(dǎo)致收縮壓發(fā)生變化幅度≥10 mmHg的緩慢性心律失常，其中3 例患者給予咳嗽復(fù)律后心電圖恢復(fù)至推注前狀態(tài)；39 例患者，心電圖及有創(chuàng)血壓出現(xiàn)變化時即停止推注，心電圖及有創(chuàng)血壓均在60 s 內(nèi)恢復(fù)至開始推注前的狀態(tài)，而且均沒有發(fā)生導(dǎo)致循環(huán)崩潰的惡性事件。所有患者圍手術(shù)期內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重影響血流動力學(xué)的惡性心律失常、心源性休克及死亡事件。

3 討論

PPCI 術(shù)中由于球囊擴(kuò)張或支架釋放過程中所導(dǎo)致的脂質(zhì)和壞死的炎性物質(zhì)、脫落的粥樣斑塊被沖向遠(yuǎn)端血管，同時還伴有進(jìn)一步微血管舒張功能障礙和血小板的過度激活，啟動新一輪血栓形成，從而引起心肌組織微循環(huán)灌注障礙時，稱為NRP[12]。NRP 是惡性心律失常、心室重塑和梗死后延展等嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)，NRP 一旦發(fā)生會導(dǎo)致梗死相關(guān)區(qū)域的心肌微循環(huán)灌注受損從而顯著增加患者的病死率和再住院率[13]。PPCI需要以盡量恢復(fù)梗死區(qū)域心肌組織的正常灌注為目標(biāo)已經(jīng)成為共識[1]。NSTEMI 的易損斑塊脂核大，纖維帽較薄，富含大量組織因子和炎癥細(xì)胞，且NSTEMI 時冠狀動脈內(nèi)皮功能不全，血管釋放收縮介質(zhì)增加，血管舒張因子的釋放減少，從而引起血管收縮[5]，基于上述病理特點(diǎn)NSTEMI 患者行PPCI 治療時更容易發(fā)生NRP。

雖然經(jīng)過PPCI 手術(shù)梗死相關(guān)冠狀動脈的血流得到恢復(fù)，但屬于梗死相關(guān)血管灌注的心肌組織并未獲得血流灌注時，即被認(rèn)為發(fā)生了無復(fù)流現(xiàn)象和微循環(huán)障礙[2]。傳統(tǒng)的TIMI 血流分級法僅僅反映了冠狀動脈 ＞ 500 μm 血管的血流灌注[9]，而不能很好反映心肌組織微循環(huán)灌注的情況，TMPG 和MBG 分級能夠更好的反映冠狀動脈微循環(huán)和心肌組織的灌注，3 者同時使用避免了TIMI血流分級法在判斷心肌組織灌注情況時的主觀性和半定量的不足[14]。

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，主要分布于心肌組織和內(nèi)皮細(xì)胞，是一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑。它通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嘌呤受體從而使微小動脈的血管平滑肌松弛，有擴(kuò)張微血管、抑制炎性介質(zhì)表達(dá)分泌和抑制血小板聚集的作用[15]。雖然推注腺苷可能導(dǎo)致很多不良反應(yīng)，但由于腺苷的半衰期僅為10 s，停止推注后，不良反應(yīng)通常能夠快速消退，因此在實(shí)際應(yīng)用中，及時的停止腺苷推注通常作為終止腺苷不良反應(yīng)的重要方法之一[16]。腺苷在急性冠脈綜合征患者PPCI 術(shù)中的應(yīng)用已被證明安全有效[4]，但目前關(guān)于腺苷在NSTEMI 患者冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用的研究報道較少，其應(yīng)用時機(jī)和安全性尚需要探討。

由于冠狀動脈內(nèi)給藥可以使腺苷更加直接、快速的到達(dá)梗死相關(guān)血管，在病變的血管處局部形成較高血藥濃度，從而在短時間內(nèi)充分?jǐn)U張冠狀動脈微血管，快速改善心肌組織的灌注；并且回顧既往研究提示，腺苷對NRP 的治療效果呈劑量依賴性[17]；因此，冠狀動脈內(nèi)給予腺苷治療NRP 較經(jīng)靜脈途徑給藥更具有特別優(yōu)勢。理論上，冠狀動脈內(nèi)給予腺苷治療能夠更有助于梗死相關(guān)區(qū)域心肌灌注的恢復(fù)。對于少數(shù)心肌微循環(huán)存在嚴(yán)重障礙的病例，在單次給藥后梗死相關(guān)區(qū)域心肌灌注恢復(fù)不佳時，為了避免藥物的副作用而保持給藥劑量不變，通過增加給藥次數(shù)應(yīng)該也能使梗死相關(guān)血管TIMI、TMPG、MBG 分級最終達(dá)到3 級。

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給藥組支架置入術(shù)后即刻N(yùn)RP 的發(fā)生率明顯低于補(bǔ)救性給藥組，預(yù)防性給藥組TIMI、TMPG 和MBG 都達(dá)到3 級的比例也明顯高于補(bǔ)救性給藥組。從而提示：在支架置入前，預(yù)防性給藥能夠通過充分的擴(kuò)張冠狀動脈微循環(huán)而使冠狀動脈血流增加，使微循環(huán)內(nèi)脫落的微血栓和冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊能夠更快被血流沖走，同時腺苷還能抑制血小板聚集[18]，從而消減微循環(huán)血栓所致的NRP 發(fā)生，改善梗死相關(guān)區(qū)域的心肌灌注水平，且對血壓無顯著影響?；谙佘盏乃幚硖攸c(diǎn)，冠狀動脈內(nèi)推注腺苷可能誘發(fā)嚴(yán)重的心律失常和（或）血流動力學(xué)不穩(wěn)定[19-20]，基于腺苷的半衰期極短，停止腺苷推注通常作為終止腺苷不良反應(yīng)的重要方法之一，本研究亦進(jìn)一步證實(shí)這一方法。本研究為單中心研究，仍需要進(jìn)行多中心、大樣本隨機(jī)對照研究對NSTEMI 患者PPCI 術(shù)中冠狀動脈內(nèi)預(yù)防性注射腺苷的有效性和安全性進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究沒有進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)給藥聯(lián)合外周靜脈內(nèi)圍手術(shù)期持續(xù)給藥與單獨(dú)冠狀動脈內(nèi)給藥的觀察對比，因此無法探討腺苷在PPCI 圍手術(shù)期的最佳給藥方案。

在第1 次球囊預(yù)擴(kuò)張后和后續(xù)每次球囊擴(kuò)張和支架釋放前均預(yù)防性的經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)推注腺苷有助于減少NSTEMI 患者PPCI 術(shù)中NRP 的發(fā)生率，改善NSTEMI 患者梗死相關(guān)區(qū)域的心肌灌注，獲得更好的即刻造影結(jié)果，是預(yù)防PPCI 術(shù)中NRP 發(fā)生的一種有效、安全的措施，但仍需要進(jìn)行近一步的觀察研究以探討腺苷對NSTEMI 患者PPCI 圍手術(shù)期和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響及最佳用藥方案。