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    新生兒多臟器型假性醛固酮減少癥Ⅰ型

    2023-07-17 07:17:40曹芯誠(chéng)陳園園張可張迅捷楊琳李志華
    中國(guó)當(dāng)代兒科雜志 2023年7期
    關(guān)鍵詞:高鉀血癥代謝性醛固酮

    曹芯誠(chéng) 陳園園 張可 張迅捷 楊琳 李志華

    (國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 1.新生兒科;2.臨床藥學(xué)部;3.兒科研究所,上海 201102)

    1 前言

    假性醛固酮減少癥(pseudohypoaldosteronism,PHA)又稱(chēng)醛固酮不敏感綜合征,醛固酮水平增高,但因醛固酮抵抗而導(dǎo)致排鉀和排氫減少,臨床以高鉀血癥、代謝性酸中毒為特征,多伴有低鈉血癥。PHA 根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)特征可分為PHA Ⅰ型、PHA Ⅱ型和PHA Ⅲ型[1]。PHA Ⅱ型又稱(chēng)戈登綜合征,為常染色體顯性遺傳,以高血鉀、高血氯及代謝性酸中毒和低腎素性高血壓為臨床特征。PHA Ⅲ型又稱(chēng)繼發(fā)性PHA,常繼發(fā)于腎臟疾病,往往有腎功能不全。PHA Ⅰ型根據(jù)受累器官及基因變異分為腎型PHA Ⅰ和多臟器型PHA Ⅰ(systemic PHA type Ⅰ,sPHA Ⅰ)。腎型PHA Ⅰ為常染色體顯性遺傳,是由腎臟醛固酮受體基因NR3C2突變導(dǎo)致腎小管對(duì)醛固酮不敏感,丟失鈉鹽,病變局限于腎臟,表現(xiàn)為低鈉、高鉀、脫水,但病情較輕,隨年齡增長(zhǎng)可自行緩解[2]。sPHA Ⅰ是由醛固酮發(fā)揮效應(yīng)的上皮鈉通道(epithelial sodium channel,ENaC)基因突變所致,為常染色體隱性遺傳,發(fā)病率僅為1∶166 000[3]。由于ENaC 分布于多個(gè)臟器,因此多在新生兒期起病,表現(xiàn)為嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂(高鉀血癥、低鈉血癥)和代謝性酸中毒,還可能合并呼吸系統(tǒng)(呼吸窘迫等)、消化系統(tǒng)(嘔吐、拒奶、腹瀉等)和循環(huán)系統(tǒng)(心律失常、休克等)等多系統(tǒng)受累[4],治療困難,隨時(shí)可因電解質(zhì)紊亂而危及生命,需終身服藥。本文報(bào)道1例以嬰兒失鹽綜合征起病的新生兒sPHA Ⅰ型的多學(xué)科診治,為早期診斷、個(gè)體化治療及改善這類(lèi)患兒的長(zhǎng)期預(yù)后提供經(jīng)驗(yàn)。

    2 病例介紹

    現(xiàn)病史:患兒男,生后18 d,因發(fā)現(xiàn)反復(fù)血鉀升高10余天轉(zhuǎn)入我院。患兒系第1胎第1產(chǎn),剖宮產(chǎn)出生,胎齡38+6周,出生體重3 400 g。出生時(shí)羊水清,臍帶、胎盤(pán)未見(jiàn)異常,生后Apgar 評(píng)分1 min 10分、5 min 10分。患兒生后5 d出現(xiàn)吃奶欠佳,后逐漸加重,出現(xiàn)拒奶、嗜睡、呻吟,生后8 d 至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,考慮“休克、重癥肺炎、呼吸衰竭”收住入院。入院后禁食,并予氣管插管機(jī)械通氣、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染等治療,查血K+11.4 mmol/L(參考值:3.5~5.5 mmol/L),血Na+117 mmol/L(參考值:135~155 mmol/L),pH 7.145(參考值:7.35~7.45),堿剩余-10.1 mmol/L(參考值:-3~3 mmol/L),予補(bǔ)鈉、糾正酸中毒和血液凈化降鉀治療;血清皮質(zhì)醇45.27 μg/dL(參考值:上午4.26~24.85 μg/dL,下午2.9~17.3 μg/dL),予補(bǔ)充氫化可的松(生后8 d 至轉(zhuǎn)我院前,每12 h靜脈注射20 mg)和9α-氟氫可的松(生后8 d至轉(zhuǎn)我院前,每12 h口服0.1 mg)治療。經(jīng)治療后患兒呼吸平穩(wěn)、血K+正常(最低3.8 mmol/L),生后11 d 予配方奶喂養(yǎng),開(kāi)奶5 d 達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后血K+再次升高(最高7.5 mmol/L),再次禁食。為求進(jìn)一步診治,在鼻導(dǎo)管吸氧下轉(zhuǎn)入我科。患兒父母均健康,非近親婚配,否認(rèn)家族遺傳性疾病史。

    入院體格檢查:鼻導(dǎo)管吸氧下,體溫36.5°C,心率122次/min,呼吸45次/min,血壓70/40 mmHg(平均壓50 mmHg),體重3 540 g。神志清楚,反應(yīng)可,全身皮膚紅潤(rùn),雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射正常。心律齊,有力,無(wú)雜音。雙肺呼吸音對(duì)稱(chēng)。腹部軟,腸鳴音弱。四肢肌張力低,原始反射均未引出,正常男性外生殖器,無(wú)陰莖肥大,無(wú)色素沉著。

    輔助檢查:血?dú)夥治鍪綤+7.0 mmol/L,Na+131 mmol/L, Cl-98 mmol/L ( 參考值: 96~106 mmol/L),pH 7.286,堿剩余-7.1 mmol/L。血肌酐18 μmol/L(參考值:13~33 μmol/L)。血串聯(lián)質(zhì)譜和尿串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)陰性。皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、17α-羥孕酮、游離甲狀腺素和促甲狀腺激素在正常范圍內(nèi),醛固酮(>1 000 pg/mL)升高、血管緊張素Ⅱ(278 pg/mL)升高、腎素(>500 pg/mL)升高。B超提示頭顱、雙腎、雙腎上腺、輸尿管和膀胱無(wú)明顯異常,腎上腺增強(qiáng)CT 未見(jiàn)明顯異常,心電圖未見(jiàn)明顯異常。入院10 d 后外院家系全外顯子組測(cè)序(whole exome sequencing,WES)結(jié)果回報(bào)檢測(cè)到SCNN1A基因復(fù)合雜合變異c.723C>G(p.Tyr241Ter, 402)和c.604C>T(p.Arg202Ter, 468)(NM_001038)。

    3 多學(xué)科診療

    3.1 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房初診

    該患兒因反復(fù)高鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒入院,考慮嬰兒失鹽綜合征。嬰兒失鹽綜合征與鹽皮質(zhì)激素即醛固酮的分泌及效應(yīng)有關(guān)。醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌,各種腎上腺皮質(zhì)功能不全(如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺發(fā)育不良及各種因素導(dǎo)致的腎上腺功能減退)可導(dǎo)致醛固酮分泌不足,不能保鈉排鉀,發(fā)生電解質(zhì)紊亂。而當(dāng)腎上腺皮質(zhì)功能正常,但終末器官對(duì)醛固酮不應(yīng)答也會(huì)引起低鈉高鉀,如PHA。此患兒外院首先考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥導(dǎo)致醛固酮合成不足,但外院查皮質(zhì)醇水平并不低,我院進(jìn)一步送檢激素檢查示醛固酮、血管緊張素Ⅱ、腎素明顯升高,皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素在正常范圍內(nèi),且腎上腺影像學(xué)檢查未見(jiàn)異常增厚或發(fā)育不良,給予足劑量足療程的糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素替代治療后效果不佳,故除外真性醛固酮減少,應(yīng)考慮醛固酮發(fā)揮效應(yīng)異常,其中又包括腎性及腎外因素導(dǎo)致的失鹽。腎性因素是由于各種腎前性、腎性及腎后性因素導(dǎo)致急性或慢性腎功能不全,影響腎臟排泄鈉鉀功能,該患兒無(wú)腎臟基礎(chǔ)病史,雖病程中合并泌尿系感染,但多次監(jiān)測(cè)腎功能及泌尿系超聲結(jié)果正常,不支持該原因。腎外因素即PHA,考慮為以終末器官不應(yīng)答(醛固酮抵抗)為表型的遺傳代謝性疾病,具體分型需待基因結(jié)果進(jìn)一步明確。

    3.2 內(nèi)分泌科會(huì)診

    該患兒表現(xiàn)為激素替代無(wú)效的頑固性電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒,醛固酮顯著升高,考慮終末器官對(duì)醛固酮無(wú)反應(yīng),PHA 可能性大?;純貉c持續(xù)偏低、血壓正常,不支持PHA Ⅱ型。患兒腎功能及腎臟結(jié)構(gòu)正常,雖有泌尿系感染但不足以引起嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂,不支持PHA Ⅲ型,故首先考慮PHA Ⅰ型。該患兒生后起病早,臨床有反復(fù)高鉀血癥、失鹽和代謝性酸中毒,還合并脫水、呼吸困難等癥狀,sPHA Ⅰ型應(yīng)重點(diǎn)考慮,但需待基因報(bào)告明確分型。PHA 治療包括降鉀治療(減少鉀攝入和促進(jìn)鉀排出)、補(bǔ)充鈉鹽和糾酸等對(duì)癥支持治療。

    3.3 遺傳代謝分子診斷中心會(huì)診

    對(duì)于可治性遺傳病,WES 技術(shù)可以幫助制定精準(zhǔn)治療方案,以降低病死率、改善預(yù)后。該患兒WES結(jié)果顯示SCNN1A基因存在復(fù)合雜合變異,c.604C>T(p.Arg202Ter, 468)來(lái)自父親,c.723C>G(p.Tyr241Ter, 402)來(lái)自母親,均未被既往文獻(xiàn)報(bào)道,結(jié)合該患兒的臨床表型考慮為致病基因變異[5]。患兒明確診斷為sPHA Ⅰ型,為常染色體隱性遺傳,父母雙方均為攜帶者。sPHA Ⅰ型是由于分布于腎小管、呼吸道、皮膚等ENaC亞基基因突變所致[6]。ENaC 是由α、β、γ 亞基形成的多聚體,分別 由SCNN1A(12p13.31)、SCNN1B(16p12.1) 和SCNN1G(16p12.1)編碼[7]。sPHA Ⅰ型常表現(xiàn)為高鉀血癥、低鈉血癥、脫水和代謝性酸中毒,合并呼吸道感染、皮疹和膽汁淤積癥等[4]。

    3.4 營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診

    減少患兒鉀的攝入有利于維持血鉀水平穩(wěn)定,可考慮以低鉀配方奶粉喂養(yǎng)。常見(jiàn)的低鉀配方奶粉為慢性腎臟病患兒服用的低鉀低蛋白配方奶粉(即腎功能衰竭奶粉),每100 mL 奶液含鉀約22 mg,但同時(shí)其他營(yíng)養(yǎng)成分主要適用于腎功能衰竭嬰兒,不利于該患兒長(zhǎng)期的生長(zhǎng)發(fā)育。母乳含鉀偏低,如果沒(méi)有母乳,可適當(dāng)選擇含鉀偏低的普通一階段配方奶。

    3.5 藥劑科會(huì)診

    考慮患兒需要終身降鉀治療,利用聚磺苯乙烯鈉散(降鉀樹(shù)脂)降鉀治療是一種安全、有效、可行的方法。小兒降鉀樹(shù)脂的用法包括加入奶中口服和保留灌腸。然而,降鉀樹(shù)脂尚無(wú)新生兒推薦劑量,用藥期間需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平,當(dāng)血K+降到4~5 mmol/L時(shí)應(yīng)考慮停藥。

    3.6 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房診斷思路總結(jié)

    該患兒以嬰兒失鹽綜合征起病,血?dú)夥治鎏崾靖哜浹Y、低鈉血癥和代謝性酸中毒,醛固酮水平增高,下丘腦-垂體-腎上腺軸激素水平基本正常,不支持真性醛固酮減少?;純耗I臟結(jié)構(gòu)及功能正常,除外腎性因素導(dǎo)致醛固酮作用受限,考慮醛固酮受體或ENaC基因異常導(dǎo)致的假性醛固酮減少癥,WES 結(jié)果也證實(shí)該診斷,且明確分型為sPHA Ⅰ型。予降鉀樹(shù)脂降鉀、補(bǔ)充鈉鹽治療,并糾正酸中毒,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。嬰兒失鹽綜合征的鑒別診斷思路見(jiàn)圖1。患兒最終診斷為:新生兒sPHA Ⅰ型、電解質(zhì)紊亂(高鉀血癥、低鈉血癥)、代謝性酸中毒。

    圖1 嬰兒失鹽綜合征鑒別診斷圖

    4 住院經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸

    患兒入院時(shí)存在頑固性電解質(zhì)紊亂,予禁食、輸注無(wú)鉀和含高鈉的靜脈營(yíng)養(yǎng),并予以糾正酸中毒、呋塞米利尿和靜脈滴注胰島素降血鉀。經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌科和遺傳代謝分子診斷中心協(xié)診,結(jié)合WES結(jié)果,明確診斷患兒為sPHA Ⅰ型,逐漸減停糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素,予對(duì)癥補(bǔ)鈉和降鉀治療。降鉀治療包括減少鉀攝入和促進(jìn)鉀排出,然而,使用常規(guī)的促排鉀藥物如胰島素、呋塞米降鉀時(shí)血鉀水平波動(dòng)大;如果長(zhǎng)期依賴(lài)無(wú)鉀靜脈營(yíng)養(yǎng)患兒也無(wú)法出院回家,但含鉀較低的腎功能衰竭奶粉不能滿(mǎn)足患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育需求,因此經(jīng)過(guò)和藥劑科、內(nèi)分泌科及營(yíng)養(yǎng)科討論后予降鉀樹(shù)脂降血鉀治療。最初考慮到降鉀樹(shù)脂分子量大,不易溶解吸收,曾嘗試保留灌腸,但需每次用20 mL注射用水配置降鉀樹(shù)脂后經(jīng)直腸灌入并保留20 min,患兒耐受欠佳且降鉀樹(shù)脂易隨大便排出,具體藥量和藥效較難估計(jì),故改為降鉀樹(shù)脂每日1 g/kg 分次隨奶液口服,每次先將降鉀樹(shù)脂溶于20 mL奶液中形成混懸液喂服保證藥物攝入,再繼續(xù)喂奶。同時(shí)給予患兒10% NaCl每日15~18 mmol/kg加入奶中口服,基本糾正低鈉血癥,但血鉀仍時(shí)有升高。由于含10% NaCl 的奶口味偏咸,患兒常出現(xiàn)拒奶情況,因此嘗試用枸櫞酸鈉來(lái)替代10%NaCl口服。使用枸櫞酸鈉治療后患兒血鉀也降至正常水平,降鉀樹(shù)脂的用量減少,考慮可能枸櫞酸鈉偏堿,而堿性環(huán)境也利于降鉀。最終患兒體重4 410 g,使用一階段配方奶880 mL/d,補(bǔ)鈉量為枸櫞酸鈉6.48 mmol/(kg·d)和10% NaCl 6.17 mmol/(kg·d),降鉀樹(shù)脂2 g/d,電解質(zhì)水平保持穩(wěn)定,好轉(zhuǎn)出院。

    其他方面治療如下。(1)呼吸:患兒入院時(shí)有呼吸急促,予低流量鼻導(dǎo)管吸氧3 d;(2)感染:患兒住院期間1月齡時(shí)發(fā)生肺炎克雷伯桿菌尿路感染,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予頭孢吡肟抗感染后很快治愈。為了患兒出院后的長(zhǎng)期管理,出院前我們教會(huì)患兒父母計(jì)算每日口服的奶液及各種藥物中K+和Na+的含量并做好記錄,指導(dǎo)家長(zhǎng)帶患兒定期前往當(dāng)?shù)貗D幼保健院監(jiān)測(cè)血?dú)饧半娊赓|(zhì),并根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果調(diào)整藥物劑量?;純撼鲈悍导液笤?次呼吸道感染,隨訪(fǎng)至2023年5月時(shí)患兒4月齡,發(fā)育正常,抬頭穩(wěn),咿呀學(xué)語(yǔ),愛(ài)笑,體重達(dá)7.1 kg(P50~P75),每日奶量達(dá)1 050 mL,每日口服10%NaCl 21 mL、枸櫞酸鈉77 mL,奶及藥物中含鈉量合計(jì)17.6 mmol/(kg·d);每日口服降鉀樹(shù)脂2.5 g,每周監(jiān)測(cè)1 次血?dú)怆娊赓|(zhì),確保電解質(zhì)水平保持穩(wěn)定。

    5 小結(jié)

    本文報(bào)道了1例新生兒期以嬰兒失鹽綜合征起病的sPHA Ⅰ型,基于新生兒科初診的鑒別診斷,與內(nèi)分泌科、遺傳代謝分子診斷中心、營(yíng)養(yǎng)科和藥劑科開(kāi)展多學(xué)科診療合作進(jìn)行診斷和救治。新生兒期起病的嬰兒失鹽綜合征臨床表現(xiàn)常缺乏特異性,需排查下丘腦-垂體-腎上腺軸功能(醛固酮、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎素、血管緊張素等)明確有無(wú)醛固酮產(chǎn)生不足,進(jìn)而排查腎臟疾病除外腎性因素導(dǎo)致醛固酮作用障礙,之后考慮醛固酮受體或ENaC異常導(dǎo)致醛固酮不敏感的原發(fā)性PHA,并借助基因檢測(cè)技術(shù)明確診斷及分型[8]。

    sPHA Ⅰ型患兒易發(fā)生嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂,治療上需口服鈉鹽促進(jìn)鈉鉀代謝,并輔以降鉀樹(shù)脂維持鉀離子在正常范圍內(nèi),且需終身治療并定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平,及時(shí)調(diào)整口服藥物劑量,充分告知家長(zhǎng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的必要性,教會(huì)家長(zhǎng)學(xué)會(huì)自我管理及隨訪(fǎng)就醫(yī)指征。研究報(bào)道,近50%的sPHA Ⅰ型患兒在長(zhǎng)期補(bǔ)鈉及口服降鉀樹(shù)脂下病情保持平穩(wěn),約10%患兒死于因高鉀血癥出現(xiàn)的心律失常[9]。該患兒確診后,給予小劑量降鉀樹(shù)脂及口服枸櫞酸鈉和10% NaCl 治療,監(jiān)測(cè)血鉀和血鈉水平保持穩(wěn)定,達(dá)臨床痊愈出院,在門(mén)診長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。sPHA Ⅰ型作為較少見(jiàn)的引起新生兒期嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的疾病,需在早期識(shí)別與診斷后盡早開(kāi)始降鉀補(bǔ)鈉及對(duì)癥治療,對(duì)于減輕多臟器損傷至關(guān)重要。

    利益沖突聲明:所有作者聲明無(wú)利益沖突。

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