湖北恩施土家族苗族自治州新生兒窒息危險因素分析及列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建：一項多中心研究

金芳 陳宇 劉一勛 吳素英 方超策 張永芳 鄭露 張莉芳 宋曉東 夏宏陳二明 饒曉琴 陳光權(quán) 易瓊 胡艷 蔣浪 李靜1 龐青衛(wèi)1 游沖1程碧霞1 譚章華1 談婭娟1 張丁1 喻鐵生 饒健 梁譯丹 夏世文

（1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430065；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院新生兒科，湖北武漢 430070；3.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院新生兒科，湖北恩施 445000；4.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院兒科，湖北恩施 445000；5.恩施市中心醫(yī)院新生兒科，湖北恩施 445000；6.利川市人民醫(yī)院新生兒科，湖北利川 445400；7.利川市民族婦幼保健院新生兒科，湖北利川 445400；8.宣恩縣人民醫(yī)院兒科，湖北宣恩 444333；9.建始縣人民醫(yī)院兒科，湖北建始 445300；10.來鳳縣人民醫(yī)院兒科，湖北來鳳 445700；11.利川宏信和諧醫(yī)院兒科，湖北利川 445400；12.咸豐縣人民醫(yī)院兒科，湖北咸豐 445600；13.利川市民族中醫(yī)院兒科，湖北利川 445400；14.建始縣婦幼保健院兒科，湖北建始 445300；15.咸豐縣婦幼保健院兒科，湖北咸豐 445600；16.鶴峰縣中心醫(yī)院兒科，湖北鶴峰 445800；17.巴東縣人民醫(yī)院兒科，湖北巴東 444300；18.恩施州民族醫(yī)院兒科，湖北恩施 445000；19.巴東縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北巴東 444300；20.建始縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北建始 445300；21.來鳳縣婦幼保健院兒科，湖北來鳳 445700；22.咸豐縣中醫(yī)醫(yī)院兒科，湖北咸豐 445600）

新生兒窒息是指由于分娩過程中的各種原因?qū)е滦律鷥荷蟛荒芙⒄：粑?］，是新生兒期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育障礙的主要原因［2］。全球每年約有244萬新生兒死亡，其中23.9%死于出生窒息［3］。我國新生兒死亡的主要原因依次為早產(chǎn)并發(fā)癥、分娩相關(guān)并發(fā)癥（出生窒息/創(chuàng)傷）、先天畸形［4］。隨著我國圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展及新生兒復(fù)蘇培訓(xùn)項目的持續(xù)推進，新生兒窒息的發(fā)生率由2003 年的6.23%降至2014 年的1.67%，病死率由7.55%降至1.39%［5］。但少數(shù)民族地區(qū)及偏遠山區(qū)由于社會經(jīng)濟落后、醫(yī)療衛(wèi)生資源供給缺乏，新生兒窒息的發(fā)生率和病死率仍偏高［6-7］。本課題組2016 年開展的一項多中心研究結(jié)果顯示，湖北恩施土家族苗族自治州新生兒窒息的發(fā)生率為3.29%，病死率為3.68%，均顯著高于全國平均水平［8］。該研究探討了該地區(qū)新生兒窒息發(fā)生的圍生期高危因素，但未行多因素logistic 回歸分析校正混雜因素，且未整合各因素對結(jié)局變量的影響，對窒息高危新生兒的早期識別及分娩現(xiàn)場新生兒窒息復(fù)蘇準備工作的指導(dǎo)意義有限。列線圖作為一種風(fēng)險預(yù)測模型，通過多因素回歸分析篩選出預(yù)測指標(biāo)，可視化顯示各指標(biāo)對結(jié)局變量的貢獻程度，根據(jù)所占比重計算風(fēng)險評分并得出臨床事件發(fā)生的概率，以利于臨床醫(yī)生及早識別和處理疾病。本研究旨在構(gòu)建預(yù)測恩施土家族苗族自治州新生兒窒息發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，為該地區(qū)臨床醫(yī)生早期識別窒息高危新生兒、加強高危孕婦產(chǎn)前管理、降低新生兒窒息發(fā)生率提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究。研究對象來自湖北恩施土家族苗族自治州20 家協(xié)作醫(yī)院，包括三級醫(yī)院4 家（綜合醫(yī)院3 家，中醫(yī)醫(yī)院1 家），二級醫(yī)院15 家（綜合醫(yī)院7 家，婦幼保健院4 家，中醫(yī)醫(yī)院4家），二級民營醫(yī)院1家。將2019年1—12月在上述醫(yī)院收治的613例新生兒窒息患兒作為窒息組（以Apgar 評分診斷窒息596 例，以臍動脈血氣診斷窒息45例，Apgar評分及臍動脈血氣均診斷窒息28例）。排除標(biāo)準［9］：（1）窒息外其他情況和疾病引起低Apgar評分；（2）意外窒息。將同期在以上協(xié)作醫(yī)院產(chǎn)科出生并入住新生兒科的所有非窒息活產(chǎn)嬰兒按入院時間排序，進行隨機抽樣，最終抽取988例非窒息患兒納入對照組。兩組新生兒病例資料均完整。

本研究獲湖北省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（［2023］IEC001）。

1.2 診斷標(biāo)準

根據(jù)《新生兒窒息診斷的專家共識》［1］進行新生兒窒息的診斷與分度。輕度窒息：1 min或5 min Apgar 評分≤7 分，伴臍動脈血pH＜7.2；重度窒息：Apgar評分1 min≤3分或5 min≤5分，伴臍動脈血pH＜7.0。無條件做臍動脈血氣分析的醫(yī)院以Apgar 評分進行診斷：輕度窒息診斷標(biāo)準為1 min 或5 min Apgar 評分≤7 分，重度窒息診斷標(biāo)準為Apgar 評分1 min≤3分或5 min≤5分。

1.3 資料收集

制定新生兒窒息流行病學(xué)調(diào)查表進行以下資料收集。

（1）新生兒一般情況：新生兒民族、性別、出生體重、胎齡，以及母親年齡、職業(yè)、文化程度、分娩地點、居住地等。

（2）母親圍生期資料：有無先兆流產(chǎn)、孕期貧血、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、妊娠期甲狀腺疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、不良嗜好、既往異常妊娠。上述相關(guān)定義及診斷標(biāo)準參考第4 版《實用婦產(chǎn)科學(xué)》［10］。

（3）臍帶、羊水、胎盤等因素：有無臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、胎盤老化、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前感染等。

（4）分娩情況：包括分娩方式及有無分娩并發(fā)癥（產(chǎn)后出血、羊水栓塞、子宮破裂等）。

（5）胎兒因素：是否多胎、試管嬰兒、合并先天畸形、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、胎位異常、宮內(nèi)窘迫。上述相關(guān)定義及診斷標(biāo)準參考第5 版《實用新生兒學(xué)》［11］。

1.4 質(zhì)量控制

各協(xié)作單位的數(shù)據(jù)員接受培訓(xùn)及考核后，根據(jù)病歷系統(tǒng)資料，以EpiData 3.1 軟件填寫調(diào)查表，定期將數(shù)據(jù)上報。

質(zhì)量控制：由湖北省婦幼保健院指定質(zhì)控員核查總體數(shù)據(jù)質(zhì)量。質(zhì)控員通過電話、微信、郵件等方式與各協(xié)作單位進行溝通，并定期舉辦會議，向協(xié)作單位反饋數(shù)據(jù)報表填寫質(zhì)量，以保證數(shù)據(jù)的完整性、真實性、有效性及同質(zhì)性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸分析篩選新生兒窒息發(fā)生的危險因素，運用R 軟件（4.2.2）構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。模型的內(nèi)部驗證使用1 000 次Bootstrap 自抽樣法，采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC曲線） 評估列線圖的區(qū)分度，采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗評價模型的預(yù)測概率和實際發(fā)生率的擬合度，采用校正曲線判斷預(yù)測概率和實際發(fā)生率之間的一致性，采用決策曲線分析評價模型的臨床實用性及效益。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒窒息發(fā)生的單因素分析

2.1.1 患兒一般情況對新生兒窒息發(fā)生的影響窒息組男嬰、母親職業(yè)為農(nóng)民、母親年齡≥35歲及母親高中以下文化程度的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 患兒一般情況對新生兒窒息發(fā)生的影響［例（%）］

2.1.2 母親圍生期因素對新生兒窒息發(fā)生的影響窒息組母親產(chǎn)前檢查＜9 次、先兆流產(chǎn)、孕期貧血及有不良嗜好的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 母親圍生期因素對新生兒窒息發(fā)生的影響［例（%）］

2.1.3 臍帶、羊水、胎盤因素及分娩期情況對新生兒窒息發(fā)生的影響 窒息組臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、急診剖宮產(chǎn)、全身麻醉、助產(chǎn)、第二產(chǎn)程延長的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 臍帶、羊水、胎盤因素及分娩情況對新生兒窒息發(fā)生的影響 ［例（%）］

2.1.4 胎兒因素對新生兒窒息發(fā)生的影響 窒息組早產(chǎn)兒、低出生體重兒、先天畸形、胎位異常、宮內(nèi)窘迫的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 胎兒因素對新生兒窒息發(fā)生的影響 ［例（%）］

2.2 新生兒窒息發(fā)生的多因素logistic回歸分析

將上述各表中P＜0.1 的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：土家族、男嬰、早產(chǎn)兒、先天畸形、胎位異常、宮內(nèi)窘迫、母親職業(yè)為農(nóng)民、母親高中以下文化程度、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)前檢查＜9 次、臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、助產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)是新生兒窒息發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 新生兒窒息發(fā)生的多因素logistic回歸分析

2.3 新生兒窒息預(yù)測列線圖的構(gòu)建

納入多因素logistic回歸分析篩選的16個變量，采用R軟件（4.2.2）繪制列線圖，構(gòu)建新生兒窒息發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型，見圖1。R 軟件根據(jù)各變量矯正后的OR值進行分值分配：土家族12分，男嬰10 分，母親職業(yè)為農(nóng)民21 分，母親高中以下文化程度17 分，先兆流產(chǎn)23 分，產(chǎn)前檢查＜9 次19 分，臍帶異常11 分，羊水異常26 分，前置胎盤41 分，胎盤早剝100 分，助產(chǎn)70 分，急診剖宮產(chǎn)26 分，早產(chǎn)兒27分，先天畸形32分，胎位異常36分，宮內(nèi)窘迫58分；若與上述假設(shè)相反，則得分為0分。將各變量對應(yīng)的分值相加，繪制總分到風(fēng)險軸的垂直線獲得新生兒窒息發(fā)生的概率。

圖1 預(yù)測新生兒窒息發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型 將變量進行賦分，“是”或“否”分別對應(yīng)“1分”或“0分”，各變量的得分相加得到總分，即可得出新生兒窒息的預(yù)測概率。

2.4 預(yù)測模型的驗證

采用1 000 次Bootstrap 自抽樣法對上述模型進行內(nèi)部驗證，繪制模型的ROC 曲線并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），結(jié)果顯示AUC為0.748（95%CI：0.723～0.772），說明該模型具有較好的區(qū)分度，見圖2。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示：χ2=12.230，自由度8，P=0.141，說明該模型的預(yù)測概率與實際發(fā)生率擬合良好。繪制的校正曲線顯示該模型的預(yù)測概率與實際發(fā)生率的一致性良好，具有較好的準確度，見圖3。

圖2 列線圖模型的ROC曲線

圖3 列線圖模型的校正曲線 “理想曲線”代表最優(yōu)的預(yù)測效能，“原始曲線”代表列線圖模型擬合出的預(yù)測概率曲線，“校正曲線”為校正過度擬合后的預(yù)測概率曲線，代表列線圖模型的預(yù)測效能，與“原始曲線”越接近則列線圖模型的預(yù)測效能越好。

2.5 預(yù)測模型的臨床適用度

決策曲線分析顯示，當(dāng)閾值概率為35%～85%時，使用該模型預(yù)測新生兒窒息發(fā)生風(fēng)險可使患兒獲得較高的凈獲利，見圖4。

圖4 列線圖模型的決策曲線分析 “None”線表示所有新生兒均未發(fā)生窒息，凈獲利為0，“All”線表示所有新生兒均發(fā)生窒息，凈獲利率為該反斜線的斜率，“預(yù)測模型”線表示列線圖模型預(yù)測新生兒窒息發(fā)生風(fēng)險的凈獲利。

3 討論

恩施土家族苗族自治州屬于武陵山連片特殊困難地區(qū)，醫(yī)療衛(wèi)生、經(jīng)濟、教育、交通等方面落后于全國平均水平。本多中心研究由湖北省新生兒復(fù)蘇技能培訓(xùn)基地——湖北省婦幼保健院主持，通過回顧性收集2019 年1—12 月恩施土家族苗族自治州20 家協(xié)作醫(yī)院收治的窒息組及對照組新生兒的臨床資料，基于多因素logistic 回歸分析的結(jié)果構(gòu)建預(yù)測新生兒窒息的列線圖模型并進行了內(nèi)部驗證。本研究旨在通過該可視化模型，根據(jù)新生兒一般情況、母親圍生期情況、分娩情況、胎兒情況等對該地區(qū)新生兒窒息發(fā)生的風(fēng)險進行預(yù)測，指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期識別窒息高危新生兒，降低新生兒窒息的發(fā)生率及病死率。

本研究多因素logistic 回歸分析顯示，患兒為土家族、母親高中以下文化程度、母親職業(yè)為農(nóng)民、產(chǎn)前檢查＜9次是新生兒窒息發(fā)生的危險因素。根據(jù)第七次全國人口普查數(shù)據(jù)，恩施土家族苗族自治州常住人口為345.6 萬人，其中土家族占50%［12］。受土家族文化的多神信仰、傳統(tǒng)的社會特點及復(fù)雜的地理環(huán)境影響，加之特殊的習(xí)俗和生育觀念，土家族及武陵山區(qū)婦幼健康事業(yè)的發(fā)展相對滯后。該地區(qū)擁有高中以上文化程度的人口僅占25.1%［13］。文化程度較低的孕婦對孕期保健的重視程度較低，對孕期保健知識的了解也會較少［14］。相關(guān)醫(yī)療保健機構(gòu)應(yīng)結(jié)合人群特點，有計劃地開展婦幼保健知識宣傳教育，健全公共衛(wèi)生體系體制。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，男嬰、早產(chǎn)兒、先天畸形是新生兒窒息發(fā)生的獨立危險因素。男嬰窒息的發(fā)生率及病死率均高于女嬰［15］，原因可能與遺傳因素、激素水平等性別二態(tài)性有關(guān)［16］，需進一步探索其生物學(xué)原因［17］。早產(chǎn)兒由于呼吸中樞尚未發(fā)育成熟，肺表面活性物質(zhì)分泌不足，生后難以建立完善的自主呼吸。胎齡＜30周者新生兒窒息的發(fā)生率較高，隨胎齡增加，發(fā)生率下降［18］。本研究顯示先天畸形為新生兒窒息的獨立危險因素，考慮與遺傳因素及母孕期病毒感染、既往異常妊娠、不良嗜好、特殊用藥等有關(guān)。胎兒畸形增加臍帶脫垂或受壓等并發(fā)癥的風(fēng)險［19］，生后可能因不能建立正常呼吸而導(dǎo)致窒息，應(yīng)加強高危孕婦產(chǎn)前管理，定期進行產(chǎn)前檢查，減少出生缺陷。

本課題組前期研究結(jié)果顯示，母親孕期先兆流產(chǎn)、臍帶異常、羊水異常、前置胎盤是新生兒窒息發(fā)生的危險因素［6］，本研究多因素logistic 回歸分析同樣顯示這幾個因素為新生兒窒息發(fā)生的危險因素。這提示應(yīng)落實妊娠風(fēng)險篩查評估、高危專案管理、危急重癥救治等制度［20］，以防止上述不良因素的發(fā)生，從而降低新生兒窒息的發(fā)生率。

本研究使用R 軟件根據(jù)各變量校正后的OR值進行分值分配，列線圖模型顯示胎盤早剝分值權(quán)重為100分，對新生兒窒息發(fā)生的影響最大。胎盤早剝發(fā)生率為0.4%～1.0%［21］。由于胎盤面與子宮壁剝離引起血流急劇中斷，嚴重影響胎兒與母體間血流交換，是新生兒窒息發(fā)生的重要危險因素［22］。有研究顯示，胎盤早剝引起新生兒窒息的發(fā)生率為15.7%（92/585），其中胎盤早剝合并胎兒窘迫亞組中窒息的發(fā)生率高達34.1%（45/132）［23］。助產(chǎn)是指利用產(chǎn)鉗或胎頭吸引器協(xié)助產(chǎn)婦于第二產(chǎn)程順利娩出胎兒。本研究列線圖模型顯示助產(chǎn)分值權(quán)重為70 分，排第二位，是新生兒窒息發(fā)生的重要危險因素。有妊娠合并癥/并發(fā)癥者往往需要器械助產(chǎn)，加之助產(chǎn)器械可能對胎兒造成損傷，因此助產(chǎn)與新生兒窒息發(fā)生的風(fēng)險增加有關(guān)。另外，有研究顯示，助產(chǎn)失敗率為2.9%～6.5%［24-25］，不恰當(dāng)?shù)闹a(chǎn)方式極易造成難產(chǎn)并導(dǎo)致嚴重母兒并發(fā)癥。本研究列線圖模型顯示，宮內(nèi)窘迫分值權(quán)重排第三位。宮內(nèi)窘迫是指胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)的急慢性缺氧狀態(tài)，母親因基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致血液含氧量不足、母胎間血氧運輸不足及交換障礙、胎兒發(fā)育異常均可引起胎兒窘迫。有研究顯示，約70%的出生窒息為胎兒宮內(nèi)窘迫的延續(xù)［26］。

本研究顯示，新生兒為土家族、男嬰、早產(chǎn)兒、先天畸形、胎位異常、宮內(nèi)窘迫、母親職業(yè)為農(nóng)民、母親高中以下文化程度、產(chǎn)前檢查＜9次、先兆流產(chǎn)、臍帶異常、羊水異常、前置胎盤、胎盤早剝、急診剖宮產(chǎn)、助產(chǎn)是新生兒窒息發(fā)生的獨立危險因素，并基于多因素logistic 回歸分析結(jié)果構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型。該模型的預(yù)測性能、臨床實用性及效益良好，可為該地區(qū)臨床醫(yī)生早期識別并干預(yù)圍生期高危因素、加強產(chǎn)前管理、降低新生兒窒息的發(fā)生率和病死率提供參考。本研究存在一定局限性：（1）大多數(shù)（97.2%，596/613）協(xié)作單位缺乏臍動脈血氣數(shù)據(jù)，新生兒窒息的診斷仍以Apgar 評分為標(biāo)準。Apgar 評分靈敏度高，但特異度低，且易受評估者的主觀影響，可能導(dǎo)致新生兒窒息診斷的擴大化，需聯(lián)合臍動脈血氣增加診斷準確性。（2）回顧性研究納入的病例僅來自病歷資料完整的二級以上醫(yī)院，缺乏對基層醫(yī)院的數(shù)據(jù)評估，需設(shè)計更多的高質(zhì)量、前瞻性研究，并將所得數(shù)據(jù)作為驗證集進行預(yù)測模型的外部驗證，以證實該模型的可靠性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。