新型冠狀病毒Omicron變異株感染新生兒臨床特征的多中心橫斷面調(diào)查

深圳新生兒數(shù)據(jù)協(xié)作網(wǎng)

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，以下簡(jiǎn)稱新型冠狀病毒） 引起的新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）繼續(xù)在全球蔓延。截至2023年2月1日，世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全球共有7.5 億COVID-19 確診病例，其中5 歲以下兒童為782 萬例，死亡占3 513 例［1］?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，人群對(duì)新型冠狀病毒普遍易感，兒童所受影響小于成人［2］。然而，新生兒由于免疫機(jī)制發(fā)育不成熟，感染新型冠狀病毒后疾病程度可能更為嚴(yán)重。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)新型冠狀病毒Omicron 變異株感染新生兒病例的相關(guān)研究有限。本研究分析了2022 年12 月7 日—2023 年1 月12 日（新型冠狀病毒Omicron 變異株流行期間）深圳市27 家醫(yī)院542 例確診為COVID-19 新生兒的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、轉(zhuǎn)歸等情況，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為橫斷面研究。納入2022 年12 月7 日—2023 年1 月12 日深圳新生兒數(shù)據(jù)協(xié)作網(wǎng)中27 家醫(yī)院（其中綜合醫(yī)院17 家，專科醫(yī)院10 家）542例確診為COVID-19 的新生兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）起病日齡≤28 d；（2）符合《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［3］及《圍產(chǎn)新生兒新型冠狀病毒感染防控管理預(yù)案（第三版）》［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，鼻拭子和/或口咽拭子實(shí)時(shí)熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽性或新型冠狀病毒抗原檢測(cè)陽性。

本研究已通過深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批號(hào)：LGFYKYXMLL-2023-001），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2300068987）。

1.2 質(zhì)量控制

各參與單位指定1名新生兒科?？漆t(yī)師作為調(diào)查表填寫人員，在經(jīng)過協(xié)作組培訓(xùn)后負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)填報(bào)。各參與單位設(shè)置1名具有3年以上臨床科研工作經(jīng)驗(yàn)的新生兒科主治醫(yī)師或副主任醫(yī)師作為一級(jí)質(zhì)控員，核查本中心收集的病例資料。多中心協(xié)作組設(shè)二級(jí)質(zhì)控員，每周核查各參與單位填報(bào)的資料，并對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，對(duì)于有錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)，以微信、短信或郵件方式反饋給各參與單位調(diào)查表填報(bào)人員和一級(jí)質(zhì)控員進(jìn)行復(fù)核。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人每周組織協(xié)作組在線會(huì)議，針對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題與各參與單位所有相關(guān)人員進(jìn)行溝通與指導(dǎo)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 臨床資料收集與COVID-19分型

建立臨床信息調(diào)查表，通過各醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患兒基本信息、流行病學(xué)史（包括家庭成員COVID-19患病情況）、臨床分型、臨床表現(xiàn)，以及入院時(shí)血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原檢查結(jié)果和肺部影像學(xué)結(jié)果，并記錄患兒治療及轉(zhuǎn)歸等情況。

COVID-19 的臨床分型參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒診療方案（試行第十版）》［3］分為輕型、中型、重型和危重型。輕型定義為以上呼吸道為主要表現(xiàn)者，如咽干、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等；中型定義為持續(xù)高熱超過3 d和/或有咳嗽、氣促、低氧血癥，且影像學(xué)可見特征性COVID-19 表現(xiàn)者；重型定義為超高熱或持續(xù)高熱超過3 d、氣促、低氧血癥、呼吸困難、意識(shí)障礙或驚厥、拒食或喂養(yǎng)困難、有脫水征者；危重型定義為出現(xiàn)呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣、休克、合并其他器官功能衰竭者。參照《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第九版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，將無癥狀感染定義為新型冠狀病毒病原學(xué)檢測(cè)呈陽性但無相關(guān)臨床表現(xiàn)者。

1.4 分組

根據(jù)患兒COVID-19 臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果，將納入新生兒分為無癥狀感染組及有癥狀感染組，其中有癥狀感染組分為輕型組、中型組、重型組及危重型組4個(gè)亞組。

1.5 病原學(xué)檢測(cè)方法

新型冠狀病毒核酸檢測(cè)：采用國(guó)家認(rèn)證的實(shí)時(shí)熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)試劑盒，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第九版）》［5］。新型冠狀病毒抗原檢測(cè)：采用免疫層析法檢測(cè)試劑盒，陽性標(biāo)準(zhǔn)參照《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》［6］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s)表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征

共納入542 例確診COVID-19 的新生兒。其中男285 例（52.6%），女257 例（47.4%）；胎齡中位數(shù)為39.3 （38.6，40.0） 周；平均出生體重為（3 193±394）g；515 例（95.0%）為足月兒，27 例（5.0%）為早產(chǎn)兒。525例（96.9%）患兒的照顧者患COVID-19，其中515 例（98.1%） 照顧者有癥狀。

臨床分型：542例新生兒中，無癥狀感染60例（11.1%）；有癥狀感染482 例（88.9%），其中輕型336例（69.7%），中型125例（25.9%），重型15例（3.1%），危重型6例（1.2%）。

臨床癥狀特點(diǎn)：482例有癥狀感染患兒中，有434 例（90.0%）出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰中位數(shù)為38.3（38.0，38.6）℃，熱程中位數(shù)為1（1，2）d。其余臨床癥狀為咳嗽和/或吐沫183例（38.0%），鼻塞和/或流涕131 例（27.2%），氣促36 例（7.5%），喂養(yǎng)不耐受30例（6.2%），腹瀉10例（2.1%），發(fā)紺8例（1.7%），驚厥5例（1.0%），呼吸衰竭2例（0.4%）。

胸部X 線檢查：542 例患兒中，325 例（60.0%）行胸部X 線檢查，其中“肺炎樣”改變（斑片狀陰影或?qū)嵶冴幱埃?36例（41.8%），氣胸2例（0.6%），肺透過度降低2例（0.6%），余185例（57.0%）未見異常。

治療及轉(zhuǎn)歸：542 例患兒住院期間有396 例（73.1%）予治療，其中對(duì)癥治療341 例（86.1%），抗生素治療137例（34.6%），免疫球蛋白治療4例（1.0%），呼吸支持治療23例（5.8%）。呼吸支持的23 例患兒中，1 例有創(chuàng)呼吸支持，5 例無創(chuàng)呼吸支持，余17例予常壓給氧治療。542例患兒中位住院時(shí)間為5（4，6）d，臨床癥狀緩解出院，無死亡病例。

與無癥狀感染組比較，有癥狀感染組胎齡較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組性別、出生體重、住院期間新型冠狀病毒檢測(cè)次數(shù)、住院時(shí)間等指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 有癥狀感染組和無癥狀感染組臨床特征的比較

2.2 有癥狀感染組與無癥狀感染組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

542例患兒中，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為7.82（5.65，10.21）×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為2.64（1.72，4.13）×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為2.91（1.85，4.46）×109/L，平均血紅蛋白為（144±25）g/L，血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)為303（242，374） ×109/L；C 反應(yīng)蛋白中位數(shù)為0.62（0，1.60）mg/L；降鈣素原中位數(shù)為0.13（0.07，0.56）ng/mL；血糖中位數(shù)為4.8（4.2，5.4）mmol/L。

與無癥狀感染組比較，有癥狀感染組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、降鈣素原較低（P＜0.05），血小板計(jì)數(shù)、血糖較高（P＜0.05）。與無癥狀感染組相比，有癥狀感染組各亞組血紅蛋白均較低（P＜0.05），血糖均較高（P＜0.05）。另外，輕型組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原低于無癥狀感染組（P＜0.05），血小板計(jì)數(shù)高于無癥狀感染組（P＜0.05）；中型組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原低于無癥狀感染組（P＜0.05），血小板計(jì)數(shù)高于無癥狀感染組（P＜0.05）；中型組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于輕型組（P＜0.05），C 反應(yīng)蛋白低于輕型組（P＜0.05）。見表2。

表2 有癥狀感染組和無癥狀感染組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

以《實(shí)用新生兒學(xué)》［7］提供的相關(guān)參考值為參照，542 例患兒中，84 例（15.5%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（＜5.0×109/L），94 例（17.3%）中性粒細(xì)胞減少（＜1.5×109/L），154 例（28.4%）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（＜2.0×109/L），279 例（51.5%）血小板計(jì)數(shù)升高（＞300×109/L），236例（43.5%）血紅蛋白濃度下降（＜140 g/L）， 24 例（4.4%） 高血糖（＞7.0 mmol/L），35 例（6.5%） C 反應(yīng)蛋白增高（＞8.0 mg/dL），94 例（17.3%）降鈣素原增高。與無癥狀感染組比較，有癥狀感染組中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)升高及血紅蛋白濃度下降患兒比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 有癥狀感染組和無癥狀感染組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常比例的比較 ［例（%）］

3 討論

2022年10月以來國(guó)內(nèi)暴發(fā)流行的COVID-19疫情是由新型冠狀病毒Omicron 變異株感染所引起［3］。其傳染性較德爾塔（Delta）變異株更強(qiáng)、潛伏期更短，存在明顯免疫逃逸現(xiàn)象，雖毒力減輕，但新生兒感染較前大幅增加，需引起重視［8-9］。本研究對(duì)2022年12月7日—2023年1月12日收治的542 例COVID-19 新生兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)515 例患兒均為出生后接觸COVID-19 家庭成員后感染，故提示水平傳播是新生兒感染新型冠狀病毒的主要傳播方式，與以往研究結(jié)果［10］類似。目前研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 垂直傳播病例罕見，但區(qū)分傳播方式需進(jìn)一步完善胎盤組織病理和羊水、胎盤、臍帶血的病毒血清學(xué)檢測(cè)［11-12］。本組病例中，95.0%為足月兒，早產(chǎn)兒僅占5.0%，這可能與早產(chǎn)兒生后多數(shù)直接轉(zhuǎn)入新生兒科治療和觀察，從而得到了保護(hù)性隔離有關(guān)。

本組病例臨床分型多數(shù)為輕型和中型，危重型較少，無死亡病例，這與多數(shù)研究結(jié)果［13-14］一致。有研究表明新生兒病例臨床癥狀輕可能與病毒通過成人傳播后致病性降低或血清中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）蛋白較成人表達(dá)低有關(guān)［15］。本組患兒以發(fā)熱、咳嗽和/或吐沫、鼻塞和/或流涕等呼吸道癥狀，以及喂養(yǎng)不耐受、腹瀉等消化道癥狀為主，未見急性腦炎、血栓及多系統(tǒng)炎癥綜合征等表現(xiàn)，與既往報(bào)道的Omicron變異株感染新生兒的臨床表現(xiàn)類似［16-17］，提示Omicron變異株感染新生兒的臨床癥狀相對(duì)較輕。García 等［18］對(duì)72 項(xiàng)研究的236例COVID-19 新生兒臨床特征進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，顯示43.2%的患兒胸部X 線檢查正常，24.0%出現(xiàn)實(shí)變或浸潤(rùn)影，15.2%出現(xiàn)毛玻璃樣改變。本研究結(jié)果與其類似，41.8%的患兒胸部X線檢查顯示“肺炎樣”改變，考慮Omicron變異株感染多致輕癥，較少累及肺部，但仍需結(jié)合臨床癥狀判斷病情輕重。

盡管COVID-19 感染成人的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果已被廣泛報(bào)道，但對(duì)新生兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)知之甚少，多數(shù)為病例報(bào)告，很少有大型、多中心觀察性研究提供此類數(shù)據(jù)。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)感染新型冠狀病毒Omicron變異株感染后有癥狀的兒童多伴有血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低或正常［19］。Henry 等［20］回顧了來自24 項(xiàng)不同研究的624 例感染COVID-19 兒童數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)19%的患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，38%中性粒細(xì)胞減少，17%淋巴細(xì)胞減少，血小板高于正常范圍，18% C反應(yīng)蛋白增高，26%降鈣素原增高。本研究對(duì)542 例COVID-19 新生兒資料進(jìn)行分析，顯示15.5%的患兒出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，17.3%中性粒細(xì)胞減少，28.4%淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，51.5%血小板計(jì)數(shù)升高，6.5% C 反應(yīng)蛋白增高，17.3%降鈣素原增高。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果［19-20］有些差異，考慮與年齡、檢測(cè)時(shí)間及毒株不同等因素有關(guān)?；純毫馨图?xì)胞減少可能與新型冠狀病毒通過ACE2受體直接感染淋巴細(xì)胞后誘發(fā)其凋亡相關(guān)，而ACE2 表達(dá)與年齡呈正相關(guān)［21-22］。本研究顯示，有癥狀感染組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患兒比例更高。有研究表明中性粒細(xì)胞減少可能與病毒誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞從循環(huán)池再分配至邊緣池有關(guān)［23］，而中性粒細(xì)胞減少可進(jìn)一步造成機(jī)體抵抗力降低，從而可能加重感染癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)有癥狀感染組中，53.5%的患兒出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)升高。其機(jī)制可能為：（1）細(xì)胞因子風(fēng)暴刺激巨核細(xì)胞的產(chǎn)生，導(dǎo)致血栓形成；（2）內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管性血友病因子釋放，血小板糖蛋白Ib-血管性血友病因子信號(hào)與巨核細(xì)胞相互作用，增加血小板生成；（3）血小板生成素釋放刺激肺巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板［24］，故密切關(guān)注血小板計(jì)數(shù)的變化可能有助于了解患者的臨床狀況和轉(zhuǎn)歸。

新生兒高血糖癥常無特異性臨床癥狀，但卻是原發(fā)病加重的重要體征［7］。本研究顯示，有癥狀感染組各亞組血糖均高于無癥狀感染組。多個(gè)研究表明新型冠狀病毒與胰腺β細(xì)胞中ACE2受體結(jié)合后會(huì)引起短暫的胰島素抵抗和高血糖癥［25-27］。本研究顯示有癥狀感染組血紅蛋白較無癥狀感染組低，危重型組平均值最低，可能由于新型冠狀病毒攻擊血紅蛋白1-β 鏈上的血紅素，使鐵解離形成卟啉，造成血紅蛋白濃度降低［28］。目前相關(guān)機(jī)制尚未闡明，需進(jìn)一步開展相關(guān)研究，明確各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，可能有助于早期識(shí)別預(yù)后不良病例，并及時(shí)予以干預(yù)，以改善臨床結(jié)局。

本研究具有一定局限性：（1）研究對(duì)象多為足月新生兒，可能存在偏倚；（2）由于危重病例較少，本研究未對(duì)疾病不同嚴(yán)重程度與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的相關(guān)性，以及不同胎齡或不同體重患兒臨床特征及輔助檢查是否有差異等問題進(jìn)行分析。

綜上所述，本研究顯示，新型冠狀病毒Omicron 變異株感染新生兒多為家庭聚集性發(fā)病，臨床分型主要是輕型，以發(fā)熱及呼吸道癥狀為主。有癥狀感染患兒多伴有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)升高及血紅蛋白濃度下降。臨床醫(yī)生需告知患兒家長(zhǎng)做好飛沫及接觸隔離，并高度關(guān)注患兒中性粒細(xì)胞、血小板及血紅蛋白變化情況，及時(shí)優(yōu)化治療方案，改善患兒預(yù)后。

深圳新生兒數(shù)據(jù)協(xié)作網(wǎng)成員名單（排名不分先后）*：深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院新生兒科（李蕊、馮婧、陳誠(chéng)）；深圳市兒童醫(yī)院新生兒科（趙曉莉、潘千、馮晉興）；深圳市龍崗中心醫(yī)院新生兒科（曾淑娟、陳晚鈴）；中國(guó)科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院新生兒科（劉榴媛、陳均龍、吳本清）；香港大學(xué)深圳醫(yī)院新生兒科（陳益華、謝治利）；深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院新生兒科（陳玉霞、劉華艷）；深圳市南山區(qū)婦幼保健院新生兒科（張紅琴、陳?。?；深圳市人民醫(yī)院新生兒科（蘇倩、莊靜、余章斌）；深圳市第三人民醫(yī)院新生兒科（劉亞萍、王艷榮）；深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院新生兒科（王章星、張雪梨）；深圳市婦幼保健院新生兒科（楊傳忠）；深圳市寶安區(qū)婦幼保健院新生兒科（周平、彭海波）；中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院新生兒科（張夢(mèng)夢(mèng)、周曉光）；深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院新生兒科（黃上明、李月鳳）；深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院新生兒科（唐紅、林岳華）；深圳市坪山區(qū)婦幼保健院新生兒科（楊漢華、劉剛）；深圳遠(yuǎn)東婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科（蘇展鵬、劉曉紅）；深圳市人民醫(yī)院龍華分院新生兒科（劉健、涂濟(jì)鋒）；北京大學(xué)深圳醫(yī)院新生兒科（張珍、劉穎）；深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院新生兒科（倪濱瑜、黃梅英）；深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院新生兒科（黃月嬌、程貴輝）；華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院新生兒科（黃海云、李曉東）；深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院新生兒科（薛立軍、潘育林）；深圳市龍華區(qū)婦幼保健院新生兒科（李丹丹、潘亞）；中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院新生兒科（房曉祎、莊思齊）；深圳市第二人民醫(yī)院新生兒科（龍琦、白玉新）；深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院新生兒科（劉杰波、張婧）

*各協(xié)作單位排名第一的作者為本文并列第一作者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。