“三親嬰兒”因何而生

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據(jù)媒體前段時(shí)間的報(bào)道，在監(jiān)管環(huán)境中、線粒體捐贈(zèng)治療（MDT）背景下，英國首批體內(nèi)含有三人DNA遺傳信息的“三親嬰兒”已經(jīng)誕生?！叭H”并非社會(huì)意義上的，而是生物學(xué)意義上的，是指一個(gè)爸爸和兩個(gè)媽媽與孩子有生物遺傳關(guān)系。那么，“三親嬰兒”真的能從源頭上阻斷母系遺傳病嗎？輔助生殖的線粒體捐贈(zèng)治療技術(shù)又該如何發(fā)展？

第四代試管嬰兒

5月10日，英國人類受精與胚胎學(xué)管理局證實(shí)，英國首批體內(nèi)含有三人DNA遺傳信息的三親嬰兒已經(jīng)誕生。這是英國于2015年首次批準(zhǔn)線粒體捐贈(zèng)治療8年后出生的首批三親嬰兒，這種方式也被稱為線粒體替代療法（MRT）。包括嬰兒性別在內(nèi)的所有信息至今仍處于保密狀態(tài)，英國人類受精與胚胎學(xué)管理局只透露了“截至今年4月底，這批嬰兒的人數(shù)不少于5名”的信息。

英國人類受精與胚胎學(xué)管理局表示，5名三親嬰兒的遺傳DNA超過99.8%是來自母親和父親，而卵子捐贈(zèng)者的遺傳物質(zhì)很少（只占約0.1%），約有37個(gè)基因，且是線粒體DNA而非細(xì)胞核DNA。

簡單來說，三親嬰兒產(chǎn)生的方式是先將捐贈(zèng)者的卵母細(xì)胞去除細(xì)胞核（即去除最重要的占絕大部分的DNA）；然后把生育母親卵子的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到捐贈(zèng)者已去除細(xì)胞核的卵母細(xì)胞中，組裝成一個(gè)新的卵子；再用生育父親的精子對(duì)這一組裝卵子進(jìn)行體外受精；形成胚胎后，進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷來檢查線粒體是否正常，如果正常，則植入生育母親的子宮孕育。

由于去除了細(xì)胞核的捐贈(zèng)者卵子中保留有健康的線粒體DNA，新生兒既有生育父母最主要的細(xì)胞核DNA遺傳物質(zhì)，也有捐贈(zèng)者的線粒體DNA，因此被稱為三親嬰兒?，F(xiàn)在，三親嬰兒也被視為第四代試管嬰兒。

孕育三親嬰兒也有其他方法，如分別對(duì)生育母親和供者母親的卵子授精，形成受精卵后，把生育母親和供者母親受精卵中的原核移出，再把生育母親受精卵中的原核轉(zhuǎn)移到去除了原核的供者母親的卵子中，形成一個(gè)組裝的胚胎（即包含生育父母的細(xì)胞核DNA和供者母親的線粒體DNA）。經(jīng)過胚胎植入前遺傳學(xué)診斷檢查線粒體正常后，即可植入生育母親的體內(nèi)孕育。但是，這種方式要產(chǎn)生兩個(gè)胚胎，其中一個(gè)要?dú)У簦嬖趥惱矸矫娴膯栴}，所以這種方式現(xiàn)已較少應(yīng)用。

治療線粒體遺傳病的一種方式

從三親嬰兒的誕生過程就可以知道，這是一種治療遺傳病的方式。一些女性的線粒體DNA有缺陷，如果通過自然生育，會(huì)把有缺陷的線粒體基因遺傳給下一代（由母系遺傳）。為了避免這種情況發(fā)生，就要去除有缺陷的線粒體DNA，采用健康的線粒體DNA，所以健康女性可以通過捐贈(zèng)卵子的方式來幫助有線粒體DNA缺陷的女性生育健康的后代。

線粒體是存在于細(xì)胞中的一種細(xì)胞器，是細(xì)胞中制造能量的結(jié)構(gòu)，也是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場所，因此也被視為細(xì)胞的供能器。線粒體還擁有自身的遺傳物質(zhì)和遺傳體系，即線粒體DNA（基因組），雖然數(shù)量有限，但仍然是遺傳物質(zhì)，可以遺傳給下一代。此外，線粒體還參與細(xì)胞分化、細(xì)胞信息傳遞和細(xì)胞凋亡等過程，并擁有調(diào)控細(xì)胞生長和細(xì)胞周期的能力。因此，線粒體對(duì)生命的產(chǎn)生、生命功能的維持具有重要作用。

線粒體DNA為“母系遺傳”，無論是男是女，細(xì)胞內(nèi)的線粒體DNA全部來自母親。如果線粒體出現(xiàn)問題，就會(huì)導(dǎo)致線粒體病。

線粒體病是一大類遺傳代謝病，主要包括母系遺傳Leigh綜合征（又稱為亞急性壞死性腦脊髓病，以肌張力障礙和四肢、軀干甚至全身的劇烈而不隨意的扭轉(zhuǎn)為特點(diǎn)）、心肌病、進(jìn)行性眼外肌麻痹、Leber遺傳性視神經(jīng)?。ㄒ暽窠?jīng)退行性病變，患者會(huì)逐漸失明）、糖尿病、耳聾、共濟(jì)失調(diào)舞蹈病、細(xì)胞外基質(zhì)慢性游走性紅斑、鐵粒幼細(xì)胞貧血、癲癇、共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎、家族性雙側(cè)紋狀體壞死、骨骼肌溶解癥、嬰兒猝死綜合征等。

這些疾病病情復(fù)雜，治療難度大，因此只有從源頭上阻斷，不讓線粒體缺陷遺傳到下一代才是最好的預(yù)防方式。三親嬰兒就是在這樣的背景和思路下產(chǎn)生的。

英國是首個(gè)立法批準(zhǔn)線粒體捐贈(zèng)治療的國家，此后，英國紐卡斯?fàn)柹行挠?017年獲得第一個(gè)有爭議的治療許可。但早在2016年，美國一個(gè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)就在墨西哥一家醫(yī)院幫助一對(duì)夫妻孕育了一名三親嬰兒。根據(jù)公開報(bào)道的消息，誕生的是一名男嬰，其父母是約旦人。此前多年，這對(duì)夫妻一直未能成功孕育下一代，直到2005年，他們生下一名女嬰才發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)多次流產(chǎn)的原因是妻子1/4的線粒體攜帶有亞急性壞死性腦病的基因，雖然她本人健康，但女兒出生后就被診斷患有Leigh綜合征。他們的女兒在6歲時(shí)去世，之后他們的第二個(gè)孩子也患有同樣的疾病，只存活了8個(gè)月。

根據(jù)英國人類受精與胚胎學(xué)管理局的信息，從2012年以來，已經(jīng)有32名患者獲得了孕育三親嬰兒的治療批準(zhǔn)。除此之外，世界上其他地方也有三親嬰兒出生，只是沒有公開宣傳而已。比如，2017年，在烏克蘭出生了一名三親嬰兒；2019年，希臘也出生了一名三親嬰兒。

后來，這對(duì)夫婦到美國求助于華人醫(yī)學(xué)博士張進(jìn)（John Zhang）及其團(tuán)隊(duì)，由于美國也有限制，他們最終在墨西哥一家醫(yī)院完成了三親嬰兒的孕育，采用的就是線粒體捐贈(zèng)治療的方式，使生育母親避免將線粒體遺傳病傳給下一代。

引發(fā)人們對(duì)“超人”的擔(dān)憂

根據(jù)英國人類受精與胚胎學(xué)管理局的信息，從2012年以來，已經(jīng)有32名患者獲得了孕育三親嬰兒的治療批準(zhǔn)。除此之外，世界上其他地方也有三親嬰兒出生，只是沒有公開宣傳而已。比如，2017年，在烏克蘭出生了一名三親嬰兒；2019年，希臘也出生了一名三親嬰兒。

因此，世界上的三親嬰兒可能已經(jīng)小有規(guī)模了，未來這一數(shù)量還會(huì)增多。來自英國的數(shù)據(jù)表明，每3000人到5000人中就有1人患有線粒體疾病。線粒體病在中國的發(fā)生率為1/5000。這部分群體為了下一代的健康，在未來都有可能尋求孕育三親嬰兒。

由于在理論上三親嬰兒獲得了一位父親和兩位母親的遺傳物質(zhì)，也引發(fā)了一些人的擔(dān)憂。三親嬰兒長大后是否會(huì)比一般人更強(qiáng)壯更聰明，甚至是另一種意義上的“超人”？如果是這樣，今后身體健康、沒有線粒體缺陷的女性，是否也會(huì)希望孕育三親嬰兒，讓后代成為更加優(yōu)秀的人？

對(duì)于“超人”的擔(dān)憂，英國納菲爾德生物倫理委員會(huì)主任休·惠托爾認(rèn)為言過其實(shí)，不恰當(dāng)，也無益。因?yàn)閬碜跃栀?zèng)者線粒體的基因只有37個(gè)，而父母細(xì)胞核DNA遺傳的基因超過2萬個(gè)，所以線粒體基因的作用微乎其微。

一個(gè)更簡單的事實(shí)可以佐證，三親嬰兒體內(nèi)來自捐贈(zèng)者母親的線粒體基因，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于通過輸血或器官移植獲得的線粒體基因。由于提供細(xì)胞核基因的父母決定了后代99.8%的基因，因此，三親嬰兒的相貌、血型、染色體、性格等基本特征只遺傳自生育父母。基于這些科學(xué)依據(jù)，英國在2015年2月就是否允許三親嬰兒出生進(jìn)行了決定性表決，結(jié)果以382票贊成、128票反對(duì)獲得通過。

輔助生殖技術(shù)只是治病手段

作為人工生殖技術(shù)的代表，試管嬰兒技術(shù)已歷經(jīng)三代。

1978年7月25日，一位重約2.6千克的女嬰通過剖腹產(chǎn)在英國曼徹斯特的皇家奧爾德姆醫(yī)院降生，她就是世界上第一例試管嬰兒路易斯·布朗。此后，被譽(yù)為試管嬰兒之父的羅伯特·愛德華茲因其在輔助生殖領(lǐng)域所作出的杰出貢獻(xiàn)，獲得了2010年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

布朗是第一代試管嬰兒，是借助常規(guī)體外受精—胚胎移植技術(shù)誕生的。方法是將精子和卵子取出，在體外結(jié)合并培養(yǎng)，再將胚胎放回母親的子宮繼續(xù)發(fā)育并生下孩子。該方法針對(duì)的是由于女性輸卵管因素導(dǎo)致的不孕癥。

第二代試管嬰兒技術(shù)是指卵子胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）。運(yùn)用顯微操作技術(shù)，由胚胎實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生挑選并將單個(gè)精子注射入卵母細(xì)胞內(nèi)，讓其受精，通過體外培養(yǎng)后再將胚胎放回母親子宮內(nèi)孕育。這種技術(shù)可以治療男性弱精、少精等導(dǎo)致的不孕癥。

第三代試管嬰兒技術(shù)是胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT），在體外受精過程中，對(duì)具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)患者的胚胎在植入前進(jìn)行活檢和遺傳學(xué)分析，選擇正常的胚胎放回母親子宮孕育。這一技術(shù)適用于治療單基因遺傳病、染色體病、不良孕產(chǎn)史等，為有遺傳病的夫婦提供了生育健康孩子的機(jī)會(huì)，且可以通過選擇正常核型的胚胎移植，減少反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

被稱為第四代試管嬰兒的三親嬰兒，其技術(shù)目的是要避免患有線粒體遺傳病的孩子出生。從這個(gè)意義上來看，第三代和第四代試管嬰兒都有優(yōu)生的合理成分和內(nèi)核。但是，無論第三代還是第四代試管嬰兒，都是為了孕育健康和正常的后代，而不是為了制造“超人”，當(dāng)然現(xiàn)在的技術(shù)也制造不出“超人”。

既然三親嬰兒需要采用正常的線粒體DNA（來自捐贈(zèng)者），也就是對(duì)有缺陷的基因進(jìn)行取舍增刪，那么未來科學(xué)家也可以嘗試對(duì)細(xì)胞核DNA進(jìn)行增刪和取舍，以避免其他遺傳病的產(chǎn)生，或者是設(shè)計(jì)優(yōu)質(zhì)嬰兒。這屬于種系療法（生殖細(xì)胞療法），即把精子或卵子的基因進(jìn)行修改，并整合到基因組中，由此改變后代的基因。這種設(shè)想成立的話，問題也將隨之而來。如果夫妻想要一個(gè)像愛因斯坦般聰明、像施瓦辛格般健壯的后代，這樣的“定制嬰兒”會(huì)不會(huì)出現(xiàn)呢？如果能夠出現(xiàn)，意味著人類可以自己創(chuàng)造出“超人”。

因此，對(duì)于人類的輔助生殖技術(shù)，還是要遵循一個(gè)長期以來科學(xué)界明確的原則，那就是包括三親嬰兒在內(nèi)的人工生殖技術(shù)“不是對(duì)自然生殖過程的革命，而是治愈疾病的手段”。

另一方面，三親嬰兒技術(shù)目前尚不成熟，即后代的線粒體DNA也有可能來自生育母親。因?yàn)樵诎焉赣H卵子的細(xì)胞核或紡錘體核移植到捐贈(zèng)者去除細(xì)胞核的卵子中時(shí)，不排除攜帶生育母親缺陷線粒體DNA的可能，由于選擇性復(fù)制和遺傳漂變，線粒體DNA可能會(huì)逐漸恢復(fù)到致病水平。所以，孕育三親嬰兒的技術(shù)還需要改進(jìn)，以減少核移植過程中致病線粒體DNA的殘留?？傊?，按照現(xiàn)階段的發(fā)展情況，三親嬰兒的效果還有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。

雖然三親嬰兒技術(shù)存在爭議，但科學(xué)家仍在努力完善這項(xiàng)技術(shù)?，F(xiàn)在，中國廣東省第二人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心粵港代謝與生殖聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室和青島農(nóng)業(yè)大學(xué)山東省高校動(dòng)物生殖與種質(zhì)創(chuàng)新重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)通過誘導(dǎo)線粒體自噬的方法，減少了核移植過程中不必要的線粒體DNA殘留。未來，這一方法或許可以介入三親嬰兒的孕育過程。

從幫助攜帶致病線粒體DNA基因的母親生育后代到嘗試治療不孕不育，新技術(shù)的誕生和推廣不是一朝一夕的事，無論是解決原有問題還是對(duì)抗疾病，都要避免造成新的問題和長遠(yuǎn)的負(fù)面影響，尤其是面對(duì)自然規(guī)律時(shí)，人類仍然需要心存敬畏。

◎ 來源|北京日報(bào)