肝動脈化療栓塞術(shù)序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝門部膽管癌的有效性和安全性

于瀾，徐纓龍，李明，肖渝清

作者單位：成都市第三人民醫(yī)院肝膽胰外科，四川 成都 610031

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC?CA）是較多見的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病機制與病因迄今未完全闡釋清楚［1］。HCCA 起源于膽管黏膜上皮，可累及左右肝管等部位，病人常伴腹痛、黃疸等癥狀表現(xiàn)［2］。根治性手術(shù)切除是治療HCCA 的常用手段，能幫助病人獲得較長生存時間［3］。因HC?CA 起病隱匿，早期診斷較困難，絕大多數(shù)病人在確診時處于中、晚期，已錯失根治性手術(shù)切除時機，治療有很大難度［4］。經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)漸已成為治療惡性膽道梗阻的有效策略，可實現(xiàn)肝內(nèi)引流［4］。但是，受腫瘤異常生長等因素影響，僅行經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)，短期內(nèi)很可能發(fā)生支架堵塞。因此，有必要采取有效措施維持支架通暢，以改善病人預后?，F(xiàn)有研究［5］指出，肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）適用于治療HCCA。TACE 為姑息性治療方法，其憑借微創(chuàng)、高效等特征已應用于臨床，一方面能阻斷腫瘤血供從而導致腫瘤組織缺血壞死，另一方面于透視下經(jīng)導管局部注入化療藥物，其能與腫瘤直接接觸，進而阻止腫瘤生長［6］。但需要注意的是，TACE單獨使用并不能完全滅活腫瘤，術(shù)后存在側(cè)支血管再生的可能。故TACE 需配合其他療法（例如靶向藥物），以最大限度滅活腫瘤［7］。甲磺酸阿帕替尼是新型抗腫瘤分子靶向藥物，為中國自主研發(fā)的藥物，可直接作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2，通過抑制腫瘤血管生成進而達到抑制腫瘤生長的目的［7］。本研究回顧性分析了24 例經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)病人與26 例在經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)后進行TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療病人在療效、生存情況、不良反應等方面的差異，分析TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA的有效性、生存期、安全性等，可能對晚期HCCA 治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析成都市第三人民醫(yī)院2017 年6 月至2020 年6 月收治的50 例晚期HCCA病人的臨床資料，依據(jù)治療方案的不同分為兩組，A組（n=24）中男13例、女11例，年齡范圍為40~74歲，年齡（56.54±7.23）歲，Bismuth-Corlette 分型Ⅲ型17例、Ⅳ型7 例；B 組（n=26）中男15 例、女11 例，年齡范圍為41~75 歲，年齡（57.02±7.11）歲，Bismuth-Cor?lette分型Ⅲ型20例、Ⅳ型6例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入、排除標準納入標準：①符合HCCA 診斷標準［8］；②均處于晚期；③Child-Pugh 分級為A~B級；④預計生存期≥3個月。

排除標準：①患其他惡性腫瘤；②存在凝血功能障礙，或存在活動性出血；③既往接受過針對HC?CA 的任何治療；④存在精神障礙疾病；⑤存在TACE治療禁忌、甲磺酸阿帕替尼用藥禁忌等。

1.3 方法A 組 給予經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)。實施步驟：全程在超聲引導下實施經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)，支架選擇金屬自膨脹式裸支架Wallstent（8 mm×60 mm、8 mm×40 mm，美國波士頓科學公司）。病人取仰臥位，確定穿刺位置，局麻處理，行經(jīng)皮肝穿刺膽道造影，建立膽管通路，判斷膽管情況，謹遵“最大有效引流與充分引流”原則，選定規(guī)格最適宜的膽道支架。放置外引流管，1 周后復查膽道造影，視復查結(jié)果決定拔除時機。

B 組 在經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)后給予TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療。實施步驟：Child-pough 分級A或B級情況下行TACE，化療藥物方案選擇吉西他濱（南京制藥廠有限公司，批號H20183448，批次20181121）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司，批號H37021362，批次20200103），栓塞劑選擇碘化油。治療前后行補液、水化。TACE后第3天起給予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號H20140104，批次20190930）治療，餐后0.5 h 口服1次，500 mg/d，如病人用藥期間出現(xiàn)嚴重藥物相關(guān)性不良反應，將口服劑量減至250 mg/d。

1.4 觀察指標（1）療效比較。行增強影像學檢查，療效評價標準參照實體瘤療效評價標準（modi?fied response evaluation criteria in solid tumors，mRE?CIST）［9］，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial rate，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），統(tǒng)計兩組客觀緩解率并進行組間比較。（2）血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、總膽紅素（to?tal bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine ami?notransferase，ALT）水平比較。治療前后檢測兩組血清γ-GT、TBIL、ALT 水平。（3）生存率比較。統(tǒng)計并比較兩組6 個月生存率、1 年生存率。治療后，對兩組病人進行為期1 年的隨訪，每3 個月以多樣化隨訪形式（如電話聯(lián)系、門診復查等隨訪形式）隨訪1 次，隨訪主要終點為病人死亡。（4）不良反應發(fā)生情況比較。

1.5 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0。計數(shù)資料以例（%）描述，行χ2檢驗、計量資料以描述，行t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較B 組客觀緩解率61.54%高于A 組33.33%（χ2=5.15，P=0.023）。見表1。

表1 晚期肝門部膽管癌50例療效比較/例

2.2 血清γ-GT、TBIL、ALT 水平比較治療后兩組血清γ-GT、TBIL、ALT 水平均低于治療前（P<0.05），且治療后B組血清γ-GT、TBIL、ALT水平均低于A組（P<0.05）。見表2。

表2 晚期肝門部膽管癌50例血清γ-GT、TBIL、ALT水平比較/

表2 晚期肝門部膽管癌50例血清γ-GT、TBIL、ALT水平比較/

注：γ-GT為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，TBIL為總膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。①與同組治療前比較，P<0.05。

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2.3 生存率比較B組6個月生存率、1年生存率均高于A組（P<0.05）。見表3。

表3 晚期肝門部膽管癌50例生存率比較/例（%）

2.4 不良反應發(fā)生情況比較A 組膽道出血3 例、膽道感染2 例，B 組膽道出血2 例、膽道感染1 例、血壓升高2 例、手足綜合征2 例，組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

HCCA 起病隱匿，病人確診時多處于中、晚期，治療手段有限，僅有少數(shù)病人有機會接受外科手術(shù)［10］。故如何選擇有效治療方案是臨床研究的熱點。經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)是晚期HCCA病人較常使用的姑息性治療方案之一，其能有效減輕惡性膽道高位梗阻。Bismuth-Corlett 分型是HCCA 最常用的分型方法，能評估局部腫瘤擴散情況，在評估晚期HCCA 病人預后方面缺乏有效性［11］。依據(jù)Bis?muth-Corlette 分型，能初步判斷膽道分支受累情況，同時謹遵最大有效引流與充分引流原則，明確膽道支架規(guī)格、置入方式等，例如Bismuth-Corlette 分型為Ⅲ、Ⅳ型，則需使用多個膽道支架予以引流［12］。臨床實踐證實，晚期HCCA 病人在接受經(jīng)皮肝膽道支架置入術(shù)后，受眾多因素（例如膽道腫瘤異常生長）影響，短期內(nèi)很可能發(fā)生支架堵塞，使得膽道支架有效通暢時間變短。

TACE 將化療藥物經(jīng)導管直接送至目標腫瘤位置，局部用藥能使腫瘤局部維持較高的藥物濃度，化療藥物使用劑量較小，全身藥物濃度低，可減輕化療藥物引起的全身不良反應。TACE 憑借創(chuàng)傷輕、可重復等多重優(yōu)勢目前主要用于原發(fā)性肝癌治療［13-15］，經(jīng)治療后絕大部分病人病情均能有所減輕，腫瘤生長得到有效抑制，取得一定疾病控制率。TACE 雖然能有效阻斷血液流向腫瘤部位，但是其抗腫瘤效果卻不意味著完全、徹底，術(shù)后仍有可能形成側(cè)支循環(huán)、出現(xiàn)病灶殘余等，不得不反復進行TACE 或改用其他治療方案。故普遍建議在臨床應用時聯(lián)合抗血管生成藥物。除此之外，關(guān)于TACE治療HCCA的國內(nèi)外相關(guān)文獻比較缺乏。

最近幾年關(guān)于甲磺酸阿帕替尼輔助治療惡性腫瘤的研究不少，涉及個案報道［16］、回顧性研究［17］、隨機臨床試驗［18］等，均顯示出肯定效果。甲磺酸阿帕替尼為新型抗腫瘤分子靶向藥物，分析其抑制腫瘤組織新血管生成的作用機制為，高度選擇性地競爭細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子受體-2 的三磷酸腺苷結(jié)合位點［19］。經(jīng)相關(guān)臨床藥物試驗證實，晚期消化系統(tǒng)癌癥病人遵照醫(yī)囑口服甲磺酸阿帕替尼后，存活率均明顯提高［19-20］。國內(nèi)學者王露婷［21］、李海偉等［22］研究成果為本研究用甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA 提供理論依據(jù)。結(jié)合本研究結(jié)果：B 組客觀緩解率61.54%高于A 組33.33%；B 組6 個月生存率、1 年生存率均高于A 組。提示，TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA 療效確切，對此類病人有生存益處，利于病人生存率提高。

HCCA 解剖位置特殊，通常情況下呈浸潤式生長，在堵塞膽管情況下將導致膽道膽汁淤積，促使膽道內(nèi)壓力異常改變，肝臟部位血流動力學異常，進而出現(xiàn)肝臟損害與肝功能受損。γ-GT、TBIL、ALT均能反映肝功能，聯(lián)合使用能提高診斷準確性，以防單一肝功能指標檢驗的不足。一般而言，機體在發(fā)生肝臟損害情況時，γ-GT、TBIL、ALT 等肝功能指標水平將發(fā)生異常改變。表2 結(jié)果表明TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA能改善肝功能。本研究以TACE序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA，可強效殺滅癌細胞、抑制腫瘤血管生成，通過顯著降低癌細胞對組織的侵害，提高腫瘤病灶控制效果，進而為肝功能恢復提供有利條件，使病人獲益。此外，整個治療期間B 組26 例晚期HCCA 病人并未出現(xiàn)嚴重不良反應，也沒有病人因不良反應而中斷治療，可見，TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA具有一定安全性。

綜上所述，TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA療效確切，能延長病人生存時間，利于改善病人肝功能，且未增加不良反應發(fā)生。