血清胃蛋白酶原比值和糖類抗原199及癌胚抗原水平對胃癌患者預后的影響*

蘇曉蘭, 龍翔宇, 王穎, 賀競, 宋寧林

(四川大學華西廣安醫(yī)院 腫瘤科, 四川 廣安 638000)

因早期胃癌僅發(fā)生于胃黏膜及其下層,與胃良性病變臨床癥狀較為相似,缺少特異性,多數(shù)患者確診時已到中晚期,預后普遍較差[1-2]。臨床目前鑒別診斷胃癌以胃鏡活檢為主,為有創(chuàng)操作,患者不耐受且檢查費用高,無法作為常規(guī)胃癌篩查手段[3]。機體胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)參與了慢性胃炎發(fā)展至胃癌的病理過程,臨床常將PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值(pepsinogen ratio,PGR)作為早期胃癌篩查指標[4]。血清腫瘤標志物因其標本易獲得、創(chuàng)傷小、操作快速簡易及可動態(tài)監(jiān)測等特點正逐漸被應用于胃癌篩查中,在癌癥發(fā)展、治療評估等方面發(fā)揮了重要作用[5]。糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA-199)與癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)在健康機體血清中含量較少,而在乳腺癌、胰腺癌等多種癌癥患者中呈高表達水平,對癌癥進展敏感性較高,監(jiān)測胃癌患者血清CA-199與CEA可能有助于鑒別診斷早期胃癌、并預測其發(fā)展及預后[6]。本研究探討胃癌與胃良性病變患者血清PGⅠ、PGR 、CA-199與CEA水平,分析胃癌預后不良的危險因素,為臨床診治胃癌提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月—2020年4月收治的胃癌患者,要求符合經(jīng)胃鏡組織活檢診斷為胃癌、生存期>6個月、入院前未采取放化療及病例資料和隨訪記錄完整,排除有胃腸道手術史、合并嚴重器官衰竭、合并其他惡性腫瘤、伴有免疫性疾病及認知障礙患者。共納入胃癌患者84例作為癌變組,男55例、女29例,年齡46～75歲、平均(59.34±9.52)歲,腺癌69例、非腺癌15例,腫瘤臨床(tumor node metastasis,TNM)分期Ⅰ期8例、Ⅱ期17例、Ⅲ期30例及Ⅳ期29例。以同期收治的胃良性病變患者55例為良性病變組,男35例、女20例,年齡42～74歲、平均(57.64±8.75)歲,胃炎34例、胃潰瘍21例。2組患者一般資料比較無差異(P>0.05)。入組患者均知曉并同意參與本研究。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 收集癌變組患者性別、年齡、病灶直徑、組織浸潤深度、分化類型、淋巴結轉(zhuǎn)移、治療方式及TNM分期。

1.2.2血清學指標檢測 采集2組患者入院時外周血標本5 mL,分離取血清,采用酶聯(lián)免疫試劑盒行吸附試驗檢測PGⅠ、PGⅡ水平,計算PGR值;采用全自動免疫分析儀(Axsym,ABBOTT)行化學發(fā)光法檢測血清CA-199、CEA水平。所用試劑盒均由上海科艾博生物科技有限公司提供,操作均按試劑盒說明進行。指標正常范圍:PGⅠ≥70 μg/L,PGR>3,CA-199<37 kU/L,CEA<5 μg/L。

1.2.3隨訪及預后信息收集 癌變組胃癌患者出院后采用門診或電話方式隨訪2年,第1年隨訪頻率為3月/次,第2年為6月/次,隨訪終點截至2022年4月,2年內(nèi)患者死亡21例、生存63例。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 血清學指標

血清學指標結果顯示(表1),與良性病變組比,癌變組患者PGⅠ、PGR水平均降低,CA-199、CEA水平均升高(P<0.05)。

表1 癌變組和良性病變組患者血清學指標比較Tab.1 Comparison of serological indicators between the canceration group and the benign lesion

2.2 胃癌患者血清學指標水平與病理特征的關系

與中、高分化胃癌患者比,低分化患者血清PGⅠ水平及PGR值均降低(P>0.05);與腫瘤直徑≤4 cm、侵入黏膜層或淺肌層及無淋巴結轉(zhuǎn)移患者比,腫瘤直徑>4 cm、侵入漿膜層、有淋巴結轉(zhuǎn)移患者CA-199及CEA水平均升高(P<0.05,表2)。

表2 不同病理特征胃癌患者血清學指標水平比較Tab.2 Comparison of levels of serological indicators among patients with different pathological features

2.3 胃癌患者血清學指標水平與TNM分期的相關性

胃癌患者血清學指標水平與TNM分期的相關性結果顯示(圖1),胃癌患者血清PGⅠ、PGR與TNM分期呈負相關(r=-0.342、-0.381,P<0.05),CA-199、CEA與TNM分期呈正相關(r=0.448、0.400,P<0.05)。

注:A為PGⅠ,B為PGR,C為CA-199,D為CEA。圖1 胃癌患者血清學指標與TNM分期的相關性Fig.1 Correlation between serological indicators and TNM staging in patients with gastric cancer

2.4 不同預后胃癌患者的臨床資料

死亡組患者單一治療、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、PGR≤2.86、CA-199>45.68 kU/L、CEA>9.46 μg/L占比高于存活組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后胃癌患者的臨床資料[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical data among patients with different prognosis of gastric cancer[n(%)]

2.5 胃癌患者預后的影響因素

選取單因素分析中有統(tǒng)計學意義的數(shù)據(jù)進行二元logistic回歸分析,因變量為患者2年內(nèi)生存情況(存活為0,死亡為1),自變量包括治療方式[手術+化療為0,單一治療(手術/化療)為1]、TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期為0,Ⅲ～Ⅳ期為1)、PGR(>2.86為0,≤2.86為1)、CA-199(≤45.68 kU/L為0,>45.68 kU/L為1)及CEA(≤9.46 μg/L為0,>9.46 μg/L為1)。TNM分期 Ⅲ～Ⅳ期、CA-199>45.68 kU/L及CEA>9.46 kU/L均是胃癌患者死亡的危險因素(P<0.05,表4)。

表4 胃癌患者發(fā)生死亡的危險因素Tab.4 Risk factors affecting the prognosis of patients with gastric cancer

3 討論

胃癌從慢性萎縮性胃炎、腸化生、異常增生發(fā)展到腸型腺癌是一個復雜連續(xù)的過程,其早期表現(xiàn)與良性病變類似,患者常因漏診或誤診而錯過最佳治療時機,中晚期胃癌患者治療后生存時間雖得以延長,但總體預后仍較差[7]。近年來,為探尋安全無創(chuàng)、方便快捷、靈敏度及特異高的檢測方法,與癌癥病理進展有關的血清學指標受到臨床廣泛關注[8]。腫瘤標志物屬于患者體內(nèi)腫瘤細胞直接合成或間接誘導合成并釋放入血的物質(zhì),包括腫瘤相關蛋白酶或同工酶、癌基因產(chǎn)物、激素及癌胚抗原等,目前臨床逐漸將上述物質(zhì)作為診斷癌癥和評估治療效果的標志物[9]。

PGⅠ和PGⅡ均屬胃蛋白酶無活性前體,PGⅠ多來自于胃黏膜主細胞和黏液細胞,PGⅡ不僅來自于上述細胞,也可產(chǎn)生于幽門腺和十二指腸腺細胞[10]。小部分PGⅠ、PGⅡ能夠滲入循環(huán)血液中,當胃黏膜發(fā)生炎癥、萎縮和腸化生時,胃黏膜細胞分泌PG發(fā)生變化,但因PCⅡ由成熟腺細胞分泌,其分泌受胃黏膜影響較小,血清水平變化不大,因此,臨床普遍通過檢測血清PGⅠ水平及PGR值來反映患者胃黏膜狀況[11]。本研究發(fā)現(xiàn),胃癌患者血清PGⅠ水平及PGR值均低于胃良性病變患者,且低分化胃癌患者PGⅠ水平及PGR值低于中、高分化胃癌患者,二者與TNM分期呈負相關,說明胃癌患者基底、體部胃黏膜受損嚴重,提示胃癌患者血清PGR值的變化可反映患者胃癌細胞分化程度及病理分期。可能原因在于,胃黏膜組織癌變過程可致PG基因受損突變而無法分泌PGⅠ,血清PGⅠ水平降低[12]。另外,胃癌患者胃黏膜腺體呈進行性萎縮,腺體主細胞數(shù)量減少,從而造成PGⅠ分泌量降低[13]。Han等[14]研究表明,胃良性病變患者出現(xiàn)PGⅠ水平降低提示胃黏膜組織細胞發(fā)生惡性分化,胃癌患者血清PGⅠ持續(xù)低表達與癌細胞低分化后導致胚細胞PGⅠ基因突變有關;劉旭初等[15]研究也顯示,血清PGⅠ水平、PGR值的變化與胃癌發(fā)生發(fā)展有關,進展性胃癌患者血清PGⅠ水平、PGR值均明顯低于早期胃癌患者及健康人群,患者早期血清PGⅠ水平可作為胃癌前病變的診斷指標。

CA-199屬于糖鏈抗原,其在乳腺癌、結腸癌、胰腺癌等上皮內(nèi)惡性腫瘤患者血清中呈高水平[16];CEA屬于癌組織細胞膜結構蛋白,正常人體內(nèi)含量較少,而其對大部分胃腸道腫瘤敏感性較高,在患者血清中呈高水平[17]。江蓓蕾等[18]研究表明,胃癌患者血清CA-199及CEA水平與腫瘤病理學特征有關,與腫瘤大小、組織浸潤及轉(zhuǎn)移等正相關。本研究結果也顯示,胃癌患者血清CA-199及CEA水平高于胃良性病變患者,且與小直徑腫瘤、無淋巴結轉(zhuǎn)移及組織侵入黏膜層或淺肌層患者比,大直徑腫瘤、有淋巴結轉(zhuǎn)移、組織侵入漿膜層患者CA-199及CEA水平均升高,二者水平與TNM分期呈正相關,這與上述研究結論相似。CA-199與CEA均是糖類蛋白,CA-199與CEA異常表達時可導致內(nèi)皮細胞排列紊亂,細胞極性減小,細胞間連接緊密性降低,癌細胞易從原發(fā)病灶擴散,促使病變細胞向周邊正常組織浸潤及轉(zhuǎn)移[19]。 Gong等[20]也認為CA-199、CEA與腫瘤大小及分期有明顯相關性,血清CA-199和CEA高水平胃癌患者復發(fā)率、腫瘤轉(zhuǎn)移率及死亡率均顯著增高,二者可反映胃癌病情進展,早期檢測在胃癌預后評估中具有重要意義。本研究還顯示,TNM分期Ⅲ～Ⅳ期是造成胃癌患者預后不良的影響因素,提示胃癌患者總體預后與病理分期有關。TNM分期包括腫瘤浸潤程度、有無淋巴結轉(zhuǎn)移等情況,是惡性腫瘤進展綜合評價指標。因此,明確胃癌患者TNM分期有助于預測患者預后。

綜上所述,相較于胃良性病變患者,胃癌患者血清PGⅠ水平及PGR降低,CA-199及CEA水平上升,PGⅠ水平及PGR值與TNM分期呈負相關,血清CA-199和CEA水平與TNM分期呈正相關,且血清CA-199和CEA水平是造成患者預后不良的危險因素,可作為早期評估患者預后情況的指標。