中醫(yī)辨證治療毒性彌漫性甲狀腺腫伴糖代謝異常臨床研究

徐春葉，王國興

1.德清縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 德清 313200；2.浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州310016

毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）是一種多因素作用下誘發(fā)的甲狀腺分泌過多的甲狀腺自身免疫性疾病，也是最常見的甲亢類型。在全部甲亢病例中的占比約為85%，男女比例約為1∶5。臨床典型癥狀為毒性彌漫性甲狀腺腫大及高代謝綜合征[1]。常用的治療方法包括手術(shù)治療、放射性I 治療和藥物治療，前兩者容易引發(fā)甲狀腺功能減退癥和突眼惡化[2]。Graves 歸屬于中醫(yī)癭病、癭瘤范疇。其病機在于先天肝腎陰虛，后天情志不遂，臟腑功能失調(diào)，治療應(yīng)從整體出發(fā)，辨證論治[3]。由于甲狀腺激素起著調(diào)節(jié)糖代謝的重要功能，因此Graves 患者發(fā)生糖代謝異常的概率遠(yuǎn)高于普通人群[4]。近年來，隨著糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測技術(shù)的進步使得其在糖代謝異常臨床檢測中的應(yīng)用越來越廣泛。本研究旨在采用中醫(yī)辨證對Graves 伴糖代謝異常患者展開治療，分析其對HbA1c 的影響，為Graves 伴糖代謝異常的中醫(yī)診療規(guī)范提供更多參考，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南（2019 年）》[5]中Graves 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①甲狀腺毒血癥導(dǎo)致的機體高代謝狀態(tài)和體征；②甲狀腺腫大呈彌漫性、對稱性（彩超和體檢觸診證實），少數(shù)患者甲狀腺可無腫大；③血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）增高，促甲狀腺素（TSH）減低；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TSH 受體抗體（TRAb）、TSH 受體刺激性抗體（TSAb）、甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）陽性。以上標(biāo)準(zhǔn)中，①②③項為診斷必備條件，④⑤⑥項為診斷輔助條件。糖代謝異常診斷標(biāo)準(zhǔn)為Graves 患者血糖升高達(dá)到糖尿病確診標(biāo)準(zhǔn)或糖耐量減低確診標(biāo)準(zhǔn)，Graves 控制后糖代謝異常明顯好轉(zhuǎn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《甲狀腺功能亢進癥病證結(jié)合診療指南（2021-01-20）》[6]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]中癭病的分型標(biāo)準(zhǔn)。氣陰兩虛型：主癥為頸大眼突，心悸怔忡，倦怠無力，消瘦；次癥為手顫，腰膝酸軟，失眠多夢。心肝火旺型：主癥為頸前腫大，心悸，頭昏目眩，胸脅脹痛，口苦舌痛；次癥為惡熱多汗，口渴多飲，神疲健忘。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；無嚴(yán)重的重要臟器疾?。灰缽男暂^好，能夠接受中醫(yī)藥物治療；患者均知曉本研究內(nèi)容，自愿參與本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)巨大甲狀腺壓迫鄰近器官者；存在甲亢危象；過敏體質(zhì)；合并精神疾病、嚴(yán)重視聽障礙。

1.5 一般資料選取2020 年7 月—2021 年6 月德清縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診收治的120 例Graves 伴糖代謝異?；颊咦鳛檠芯繉ο螅鶕?jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各60 例。對照組男13例，女47 例；年齡32～61歲，平均（39.74±5.74）歲；病程1.5～6年，平均（4.71±1.34）年；合并癥：高血壓11例，高血脂9例，乳腺增生10 例。觀察組男11例，女49 例；年齡30～64歲，平均（39.77±4.28）歲；病程2～6年，平均（4.70±1.56）年；合并癥：高血壓8例，高血脂12例，乳腺增生11 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組采用常規(guī)西藥治療?？诜讕€咪唑片［默克制藥（江蘇）有限公司，批準(zhǔn)文號J20171078，規(guī)格：50 片/盒］，每天30 mg；若心率＞90 次/min，則給予琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號J20150044，規(guī)格：47.5 mg/片）晨服，每天1片，恢復(fù)后即停藥。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證治療。氣陰兩虛型給予平心化癭湯治療。處方：丹參、茯苓各25 g，沙參20 g，麥冬、人參、玄參各15 g，五味子、枸杞子各10 g。心肝火旺型給予丹梔逍遙散治療。處方：牡丹皮25 g，梔子20 g，生牡蠣、夏枯草、浙貝母、玄參各15 g，茯苓、白術(shù)各10 g，甘草、柴胡各9 g。每天1劑，水煎取汁250 mL，早晚各服用1 次。

2 組均以2 周為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。比較治療前、治療1 個療程、治療2 個療程2 組中醫(yī)證候積分。包括頸大眼突、心悸怔忡、倦怠無力、頭昏目眩、腰膝酸軟、失眠多夢、惡熱多汗、神疲健忘、口渴多飲、心悸、手顫等癥狀，根據(jù)嚴(yán)重程度由無到重分別計0、1、2、3分，總分0～33分，分?jǐn)?shù)越高，表示癥狀越嚴(yán)重。③血糖相關(guān)指標(biāo)。分別于治療前后，取2 組空腹及餐后2 h 外周肘靜脈血3 mL，采用免疫比濁法檢測2 組HbA1c，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）水平。④甲狀腺激素指標(biāo)。分別于治療前后，采集2 組外周靜脈血3 mL，采用放射免疫法檢測血清FT3、FT4、TSH 水平。⑤HbA1c 與甲狀腺激素相關(guān)性分析。采用Pearson 相關(guān)分析法分析2 組血清HbA1c 與甲狀腺激素FT3、FT4、TSH 水平的關(guān)系。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法患者涉及的各項臨床指標(biāo)數(shù)據(jù)經(jīng)Excel 2020 建立數(shù)據(jù)庫，SPSS20.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻[8]擬定。臨床控制：糖尿病“三多一少”表現(xiàn)消失，主要臨床癥狀消失，脈率、心率正常，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，體質(zhì)量恢復(fù)至發(fā)病前，甲狀腺腫及突眼明顯減輕，激素水平恢復(fù)正常，F(xiàn)BG、TSH 恢復(fù)正常；顯效：糖尿病“三多一少”表現(xiàn)基本消失，臨床主要癥狀消失，脈率基本正常，心率改善，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，體質(zhì)量接近發(fā)病前，甲狀腺腫及突眼有所減輕，激素水平基本恢復(fù)正常，F(xiàn)BG、TSH 接近正常水平；有效：糖尿病“三多一少”表現(xiàn)基本消失，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，甲狀腺區(qū)震顫及血管雜音消失，體質(zhì)量增加，激素水平有所改善，F(xiàn)BG和TSH 好轉(zhuǎn)；無效：癥狀無改善，體質(zhì)量、激素等無變化?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組治療總有效率95.00%，高于對照組81.67%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前、治療1 個療程、治療2 個療程中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 個療程、治療2 個療程，2 組中醫(yī)證候積分均降低（P＜0.05），且觀察組低于同期對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前、治療1 個療程、治療2 個療程中醫(yī)證候積分比較（） 分

表2 2 組治療前、治療1 個療程、治療2 個療程中醫(yī)證候積分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

4.4 2 組治療前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較見表3。治療前，2 組HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組HbA1c、FBG、P2hBG 水平均下降（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較（）

表3 2 組治療前后HbA1c、FBG、P2hBG 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

4.5 2 組治療前后血清FT3、FT4、TSH 水平比較見表4。治療前，2 組血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清FT3、FT4 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），2 組血清TSH 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清FT3、FT4、TSH 水平比較（）

表4 2 組治療前后血清FT3、FT4、TSH 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

4.6 2 組治療后HbA1c 與甲狀腺功能的相關(guān)性分析Pearson 相關(guān)分析顯示，治療后，對照組FT3、FT4 與HbA1c 不具備相關(guān)性（r=0.087、0.023，P=0.149、0.707），TSH 與HbA1c 呈正相關(guān)（r=0.263，P＜0.001）；觀察組FT3、FT4 與HbA1c 不具備相關(guān)性（r=0.021、0.004，P=0.103、0.826），TSH 與HbA1c 呈正相關(guān)（r=0.035，P=0.006）。

5 討論

Graves 患者常伴糖代謝異常，目前主流理論認(rèn)為是Graves 患者體內(nèi)甲狀腺激素水平遠(yuǎn)超生理劑量，從而對胰島素產(chǎn)生強大的拮抗作用，同時甲狀腺激素能夠促進腸道吸收葡萄糖，因此Graves 病患者易發(fā)生血糖升高并發(fā)糖尿病。若能及時控制Graves 病情，即使不應(yīng)用降糖藥，患者血糖水平也能自行恢復(fù)至正常水平[9]。也有學(xué)說認(rèn)為糖尿病的發(fā)生是原發(fā)性的，與Graves 并無直接聯(lián)系，其發(fā)病機制可能是遺傳因素導(dǎo)致，Graves 和糖尿病的致病基因可能存在于一條染色體上，從而可作為連鎖基因遺傳給后代[10]。Graves 伴糖代謝異?；颊哂捎谂R床表現(xiàn)相互重疊、相互影響，病情往往比單一病種更嚴(yán)重，因此一旦確診需要在治療Graves 同時控糖[11]。

Graves 可歸屬于中醫(yī)癭病范疇。主要由先天素體陰虧的內(nèi)因，及后天情志失調(diào)、水土不宜等外因共同作用而誘發(fā)。其病位在頸前，與脾、腎、肝、心等關(guān)系密切。肝氣乘脾，脾失運化，氣滯凝痰，血瘀壅結(jié)于頸前形成癭瘤[12]。癭病時日長久則傷及肝陰，而出現(xiàn)手顫。陰虛炎癥者可有甲亢危象[13]。由于此病患者病機雜多、病程綿延，中醫(yī)臨床多采用辨證分型療法。根據(jù)本研究納入的病例臨床特點，分為氣陰兩虛型和心肝火旺型，前者以益氣養(yǎng)陰為原則，后者則以清肝瀉火為主。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，治療后中醫(yī)證候積分總分低于對照組，提示中醫(yī)辨證治療Graves 伴糖代謝異常有更好的臨床療效，對于減輕各類臨床癥狀效果更佳。本研究針對氣陰兩虛型患者給予平心化癭湯，由于此類患者陰虛更明顯，治以益陰消癭，兼以補氣，并安神定志，使得情志順暢，病本得治。方中的四參（丹參、沙參、人參、玄參），丹參活血補血通絡(luò)，沙參養(yǎng)陰清肺，人參補脾養(yǎng)胃、健運中氣，玄參涼血滋陰、解毒瀉火。《藥性論》載：茯苓開胃，止嘔逆，善安心神。麥冬、五味子取生脈散之意，以補益降斂肺氣，則天氣得降，地氣乃能上騰，故萬物得生[14]。針對心肝火旺型給予丹梔逍遙散，方中牡丹皮活血散瘀、清熱涼血，梔子除煩瀉火，夏枯草散癭結(jié)氣，浙貝母開郁下氣化痰，茯苓健脾化痰、寧心安神，白術(shù)健脾化痰，與柴胡合用利于脾運化恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組HbA1c、FBG、P2hBG、FT3、FT4 低于對照組，TSH 高于對照組，提示常規(guī)西藥聯(lián)合中醫(yī)辨證治療可更好地調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，其控糖效果亦更佳。分析原因可能是中醫(yī)辨證治療從不同患者疾病分型出發(fā)，以整體為原則，與常規(guī)西藥聯(lián)用繼而發(fā)揮疊加及協(xié)同作用，不僅有效調(diào)節(jié)Graves 伴糖代謝異常的甲狀腺激素水平，還顯著降低了血糖水平。通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，治療后，對照組和觀察組FT3、FT4 均與HbA1c 不具備相關(guān)性，而TSH 與HbA1c 均呈正相關(guān)。有研究顯示，高TSH 水平的患者HbA1c 升高風(fēng)險是正常TSH水平患者的1.147倍，TSH 的升高可促進2 型糖尿病的進展及提高心腦血管并發(fā)風(fēng)險[15]。

綜上所述，采用中醫(yī)辨證治療Graves 病伴糖代謝異常，可以有效提高患者臨床療效，改善各種臨床癥狀，并且能在調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平的同時降低血糖水平。此外，需要意識到，高TSH 水平與HbA1c 呈正相關(guān)，因此宜早期對高TSH 患者進行干涉以避免或延緩糖尿病的發(fā)生及大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。