督脈敷貼利斯的明透皮貼劑治療輕中度阿爾茨海默病臨床研究

周時更，倪秀淵，汪聰玲，蔡盛盛，潘東波，張勝靖

1.溫州老年病醫(yī)院，浙江 溫州 325099；2.溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州325029

阿爾茨海默病（AD）是以認(rèn)知功能減退、精神行為異常及生活自理能力受限為臨床表現(xiàn)的進行性神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者健康及日常生活[1]。AD發(fā)病機制復(fù)雜，臨床治療AD 常采用膽堿酯酶抑制劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑來改善患者癥狀，但療效有限，不能有效逆轉(zhuǎn)病程[2]。利斯的明透皮貼劑是第二代可逆性膽堿酯酶抑制劑，是世界首個以經(jīng)皮給藥方式來治療AD 的藥物[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD 的發(fā)病部位在腦，且與腎、髓關(guān)系密切，而督脈為聯(lián)絡(luò)腎、髓、腦的重要通路。本研究采用督脈敷貼利斯的明透皮貼劑治療輕中度AD，觀察其臨床療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[4]中AD 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。有明顯精神癥狀和認(rèn)知功能衰退、行為障礙、日常生活能力受限的癥狀。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分10～20 分的輕中度AD 患者；未進行過膽堿酯酶抑制劑治療；年齡＞50 歲；患者及家屬知曉研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)血管性癡呆等其他原因?qū)е碌陌V呆；治療過程中不能耐受藥物；因其他因素死亡的患者。

1.4 一般資料選取2018 年1 月—2021 年12 月溫州老年病醫(yī)院收治的90 例輕中度AD 患者作為試驗對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為督脈敷貼組、常規(guī)敷貼組、多奈哌齊組各30 例。督脈敷貼組男14例，女16 例；年齡66～91歲，平均（79.17±5.02）歲；病程2～4年，平均（2.81±0.82）年。常規(guī)敷貼組男15例，女15 例；年齡69～95歲，平均（82.43±5.56）歲；病程2～6年，平均（3.12±0.42）年。多奈哌齊組男14例，女16 例；年齡68～93歲，平均（81.83±5.94）歲，病程2～5年，平均（3.04±0.62）年。3 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 多奈哌齊組口服鹽酸多奈哌齊片［衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978］治療，起始劑量為每次5 mg，每天1 次。治療4 周后，若醫(yī)生認(rèn)為耐受性良好（無明顯腹瀉、嘔吐、頭痛等癥狀），則劑量增加至每次10 mg，每天1 次。

2.2 常規(guī)敷貼組給予常規(guī)敷貼利斯的明透皮貼劑（瑞士諾華制藥公司，國藥準(zhǔn)字HJ20170379）治療，起始劑量每次4.6 mg，每天1 次。操作如下：選取除脊柱中線兩側(cè)3 cm 外的14 處患者不易碰觸皮膚，標(biāo)注位置與開始使用時間，依次更換位置，14 d后重新在第一位置開始依次貼敷，若4 周后若未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)后，劑量改為每次9.5 mg，每天1次，重復(fù)上述使用過程，如果觀察到消化道不良反應(yīng)或存在錐體外系癥狀加劇（如震顫），則應(yīng)暫時中斷治療，直至不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)。如果治療中斷不超過3 d，則透皮貼劑可恢復(fù)至相同的劑量。否則，應(yīng)每次4.6 mg，每天1 次劑量重新開始治療。如果不良反應(yīng)再次出現(xiàn)或出現(xiàn)重要臟器損害者應(yīng)停止使用，退出治療。

2.3 督脈敷貼組給予督脈敷貼利斯的明透皮貼劑，起始劑量每次4.6 mg，每天1 次。具體方法如下：選取從大椎穴（第七頸椎處）為第一位置，從此向下選取14 處皮膚，標(biāo)注位置與開始使用時間，依次更換位置，14 d 后重新在第一位置開始依次貼敷，若4 周后若未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)后，改為每次9.5 mg，每天1 次劑量治療，不良反應(yīng)處理同常規(guī)敷貼組。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①認(rèn)知功能。采用老年性癡呆認(rèn)知評定量表（ADAS-Cog）和MMSE 聯(lián)合評估3 組治療前及治療12 周、24 周后的認(rèn)知能力，其中ADAS-Cog包含記憶力、語言能力、操作能力、注意力4 個方面，總分0～75分，分?jǐn)?shù)越低認(rèn)知功能越好[5]；MMSE 總分0～30分，得分27～30 分視為正常，得分＜27 分視為有認(rèn)知障礙，數(shù)值越小表示認(rèn)知功能越差[6]。②臨床癥狀。采用老年性癡呆臨床總體印象量表（ADAS-CGIC），醫(yī)生根據(jù)患者的臨床癥狀與基線狀態(tài)進行比較后評分，分值為0～7分，基線賦分為4分，分值變小為改善，變大為惡化[7]。③生活自理能力。采用老年性癡呆日常生活活動量表（ADASADL）評估3 組治療前后日常生活能力，總分0～54分，評分越高自理能力越強[8]。④不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用單因素方差分析，事后兩兩比較采用LSD-t檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以百分比（%）表示，使用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 3 組治療前后ADAS-Cog 評分比較見表1。治療前，3 組ADAS-Cog 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 周、24 周后，3 組ADAS-Cog評分均較治療前降低（P＜0.05）；督脈敷貼組治療12 周、24 周后ADAS-Cog 評分低于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組（P＜0.05），常規(guī)敷貼組治療24 周后ADAS-Cog 評分低于多奈哌齊組（P＜0.05）。

表1 3 組治療前后ADAS-Cog 評分比較（）分

表1 3 組治療前后ADAS-Cog 評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與同期多奈哌齊組比較，P＜0.05；③與同期常規(guī)敷貼組比較，P＜0.05

4.2 3 組治療前后MMSE 評分比較見表2。治療前，3 組MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 周、24 周后，3 組MMSE 評分均較治療前升高（P＜0.05）；督脈敷貼組治療12 周、24 周后MMSE 評分高于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組（P＜0.05），常規(guī)敷貼組治療24 周后MMSE 評分高于多奈哌齊組（P＜0.05）。

表2 3 組治療前后MMSE 評分比較（） 分

表2 3 組治療前后MMSE 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與同期多奈哌齊組比較，P＜0.05；③與同期常規(guī)敷貼組比較，P＜0.05

4.3 3 組治療前后ADAS-CGIC 評分比較見表3。治療前，3 組ADAS-CGIC 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 周、24 周后，3 組ADASCGIC 評分均較治療前降低（P＜0.05）；督脈敷貼組治療12 周、24 周后ADAS-CGIC 評分低于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組（P＜0.05），常規(guī)敷貼組治療24 周后ADAS-CGIC 評分低于多奈哌齊組（P＜0.05）。

表3 3 組治療前后ADAS-CGIC 評分比較（）分

表3 3 組治療前后ADAS-CGIC 評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與同期多奈哌齊組比較，P＜0.05；③與同期常規(guī)敷貼組比較，P＜0.05

4.4 3 組治療前后ADAS-ADL 評分比較見表4。治療前，3 組ADAS-ADL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12 周、24 周后，3 組ADASADL 評分均較治療前升高（P＜0.05）；督脈敷貼組治療12 周、24 周后ADAS-ADL 評分高于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組（P＜0.05），常規(guī)敷貼組治療24 周后ADAS-ADL 評分高于多奈哌齊組（P＜0.05）。

表4 3 組治療前后ADAS-ADL 評分比較（） 分

表4 3 組治療前后ADAS-ADL 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與同期多奈哌齊組比較，P＜0.05；③與同期常規(guī)敷貼組比較，P＜0.05

4.5 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。督脈敷貼組及常規(guī)敷貼組不良反應(yīng)發(fā)生率低于多奈哌齊組（P＜0.05）

表5 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

研究認(rèn)為AD 的致病機制與Aβ 淀粉樣蛋白沉積、膽堿能損傷、血管病變等有關(guān)[2]。臨床上主要采用乙酰膽堿酯酶抑制劑，N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑、抗氧化劑等治療，但效果不佳，僅能起到延緩疾病進展的作用。中醫(yī)認(rèn)為AD 的發(fā)病部位在腦，病機為腎精虧虛，腦髓消減，神機失用。督脈為聯(lián)絡(luò)腎、髓、腦的重要通路，其具有統(tǒng)領(lǐng)周身之陽氣，對精神活動具有重要的調(diào)節(jié)作用，臨床常采用通調(diào)督脈、補腎溫腦法治療AD。

本研究采用的ADAS-Cog、MMSE 為臨床評估AD 患者認(rèn)知功能的主要指標(biāo)，其中MMSE 主要用于快速篩選患者和臨床療效評估，ADAS-Cog 主要用于認(rèn)知損害縱向觀察和藥物療效評估[9]。研究結(jié)果顯示，治療24 周后，3 組ADAS-Cog 評分均低于治療前，MMSE 評分高于治療前，且督脈敷貼組ADASCog 評分低于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組，MMSE 評分高于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組，提示3 種療法均能改善患者的認(rèn)知功能，且督脈敷貼利斯的明透皮貼劑治療效果優(yōu)于常規(guī)敷貼利斯的明透皮貼劑及多奈哌齊片治療。ADAS-CGIC 主要通過觀察具體患者的病情與同一研究的其他同類患者比較，以評估該患者的臨床癥狀改善情況。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過24 周的治療，3 種療法對于患者臨床癥狀均有改善作用，以督脈敷貼組改善效果最突出，其次為常規(guī)敷貼組。此外，老年AD 患者多存在生活不能自理的問題。ADAS-ADL 是通過觀察患者生活事件的完成度以評估患者自理能力的一種量表，是臨床AD 患者生活自理能力的主要觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療24 周后，3 組ADAS-ADL 評分均較治療前升高，且督脈敷貼組治療24 周后ADAS-ADL 評分高于多奈哌齊組與常規(guī)敷貼組，提示督脈敷貼利斯的明透皮貼劑、常規(guī)敷貼利斯的明透皮貼劑及多奈哌齊片治療均能夠改善患者的生活自理能力，其中督脈敷貼利斯的明透皮貼劑的改善效果最明顯。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 種療法在改善AD 患者認(rèn)知功能、臨床癥狀以及自理能力均有明顯療效，其中督脈敷貼利斯的明透皮貼劑療效最佳且見效最快，常規(guī)貼敷利斯的明透皮貼劑亦優(yōu)于多奈哌齊組。分析差異結(jié)果，認(rèn)為有以下幾個原因，首先是利斯的明與多奈哌齊均屬于膽堿酯酶抑制劑，而利斯的明可作用于乙酰膽堿酯酶與丁酰膽堿酯酶，而多奈哌齊僅作用于乙酰膽堿酯酶，更多的受體使得利斯的明透皮貼劑對減少膽堿的分解有著更強的藥效，從而能夠達到有效緩解AD 患者臨床癥狀的作用[10]；其次，研究發(fā)現(xiàn)通過皮膚給藥方式藥物吸收平緩，血藥濃度穩(wěn)定，且較傳統(tǒng)的口服方式患者治療更加舒適，且便于照料者監(jiān)督，可避免漏服藥物而影響療效[11-12]；最后，中醫(yī)認(rèn)為督脈作為陽脈之海，諸陽皆匯于頭面，而大腦作為髓海，正位于頭顱之中，藥物作用于督脈能直達大腦[13]，如前人通過動物實驗證實督脈貼敷給藥對于改善小鼠記憶功能療效明顯高于非督脈貼敷[14]；有學(xué)者提出“督脈入腦途徑”假說，認(rèn)為督脈通過鼻竅經(jīng)嗅黏膜－嗅球－室周帶途徑直達于腦，以及督脈可以通過無屏障腦區(qū)直接與腦取得聯(lián)系[15]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，使用利斯的明透皮貼劑的督脈敷貼組和常規(guī)敷貼組的不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)明顯少于多奈哌齊組，其不良反應(yīng)主要集中在皮膚紅斑上，多奈哌齊組的不良反應(yīng)主要集中在消化系統(tǒng)癥狀和激越行為上。推測造成以上結(jié)果的原因有兩點，一方面是給藥途徑不同，督脈貼敷組跟常規(guī)敷貼組主要通過皮膚給藥，故以皮膚反應(yīng)多見，而多奈哌齊組通過口服給藥，故消化系統(tǒng)反應(yīng)多見；另外一方面血藥濃度不同，督脈貼敷組跟常規(guī)敷貼組主要通過皮膚緩慢吸收，且由照料者貼敷、更換，可以避免斷藥情況，血藥峰谷濃度波動較口服多奈哌齊片更小[16]。

綜上所述，督脈貼敷利斯的明透皮貼劑治療輕中度AD，能緩解患者臨床癥狀，改善認(rèn)知功能及生活自理能力，安全性較好。