越婢加半夏湯加減聯(lián)合西醫(yī)綜合療法治療支氣管哮喘熱哮證臨床研究

劉中友，鄭曉娜

駐馬店市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 駐馬店463000

哮喘是一種以氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)、氣道重塑等為病理基礎(chǔ)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，除急性發(fā)作時(shí)會危及生命安全外，長期未控制亦可累及心肺，影響患者預(yù)后，因此積極控制病情與發(fā)作意義重大[1]?，F(xiàn)階段西醫(yī)治療哮喘多采用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等，并針對誘因進(jìn)行對癥治療，能快速緩解患者臨床癥狀，但對氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性等改善效果有限，且停藥后易復(fù)發(fā)[2-3]。哮喘屬于中醫(yī)學(xué)哮病、喘證等范疇，中醫(yī)治療該病具有多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢，可實(shí)現(xiàn)標(biāo)本同治的目的，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)在治療哮喘方面有很大的優(yōu)勢，不僅能顯著減輕癥狀，提高療效，同時(shí)具有安全性高、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[4]。本研究觀察越婢加半夏湯加減治療支氣管哮喘熱哮證的臨床療效，以及對肺功能、氣道高反應(yīng)性、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）的調(diào)節(jié)效應(yīng)，以期為哮喘熱哮證的治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《支氣管哮喘基層診療指南（2018 年）》[5]中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)?？勺兊暮粑腊Y狀和體征：氣急、喘息反復(fù)發(fā)作，晨間、夜間多發(fā)，伴或不伴胸悶、咳嗽，常與運(yùn)動、化學(xué)刺激、冷空氣、變應(yīng)原等有關(guān)；發(fā)作時(shí)雙肺可聞及廣泛的哮鳴音，呼氣音延長?？勺兊暮魵鈿饬魇芟蘅陀^證據(jù)：至少有1 次氣流受限的證據(jù)，第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）＜75%，同時(shí)具備以下任一條。①支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；②呼氣峰值流速平均每日晝夜變異率＞10%；③運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)陽性；④抗炎治療4 周后肺功能明顯改善；⑤支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]辨證為熱哮證。主癥：喘憋氣促，痰鳴如吼，咳嗽，痰黃黏稠；次癥：心煩口渴，面赤身熱，口苦，口渴喜飲，汗出；舌脈：舌苔黃膩，質(zhì)紅，脈弦滑或滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；入組前2 周無相關(guān)治療史；自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)過敏體質(zhì)或有相關(guān)藥物過敏史者；未遵醫(yī)用藥者；未完成治療者；因各種原因脫落失訪者；未經(jīng)控制的驚厥性疾病、肝心腎功能不全、活動性消化性潰瘍者；伴有急性心腦血管疾病者。

1.5 一般資料選取2019 年1 月—2021 年3 月駐馬店市中醫(yī)院收治的200 例哮喘患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各100 例。觀察組男56例，女44 例；平均年齡（42.56±12.05）歲；平均病程（30.22±8.75）年；平均體質(zhì)量指數(shù)23.29±1.44；合并疾?。焊哐獕?例，糖尿病4例，冠心病6例，高脂血癥13 例。對照組男49例，女51 例；平均年齡（40.89±10.73）歲；平均病程（28.76±9.03）年；平均體質(zhì)量指數(shù)23.40±1.08；合并疾?。焊哐獕?例，糖尿病2例，冠心病1例，高脂血癥9 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過駐馬店市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（201805-0015）。

2 治療方法

2.1 對照組給予西醫(yī)綜合治療。氨茶堿緩釋片（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H50021920）口服，每次0.1 g，每天1 次；布地奈德福莫特羅粉霧劑（每瓶60撳，每撳含布地奈德160 μg 和福莫特羅4.5 μg，AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號H20140458）吸入治療，每次2撳，每天2 次；復(fù)方硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060409）按需吸入；合并感染者根據(jù)病原菌類型予抗菌藥物治療；痰液黏稠難以咯出者，給予鹽酸氨溴索片（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103042）飯后口服，每次30 mg，每天3 次。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予越婢加半夏湯加減治療。處方：麻黃18 g，生石膏40 g，生姜9 g，大棗5枚，甘草6 g，半夏、厚樸各12 g。隨證加減：咳嗽甚者加枇杷葉、海浮石；胸悶氣短者加黃芪、香附、太子參、丹參；痰黃稠者加魚腥草、黃芩、桑白皮；惡寒發(fā)熱者加薄荷、荊芥；喘息難臥者加白果、苦杏仁、地龍；痰黏不易咯出者加桔梗、枳殼、白芥子；咽痛咽癢者加山豆根、射干。每天1劑，水煎取汁300 mL，分3 次溫服，由中藥室統(tǒng)一制作。

2 組均治療2 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評分。參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，主癥喘憋氣促、痰鳴如吼、咳嗽、痰黃黏稠按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分，次癥心煩口渴、面赤身熱按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分。②肺功能。采用肺功能儀（德國格萊特）檢測第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、FEV1/FVC。③病情嚴(yán)重程度與哮喘控制情況。應(yīng)用呼吸道疾病問卷修訂版（AQ20-R）評估患者病情嚴(yán)重程度，AQ20-R 共20 個(gè)問題，滿分20分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重；應(yīng)用哮喘控制問卷（ACQ-5）評估哮喘控制情況，ACQ-5 評分＞1.5 分說明哮喘沒有得到控制，0.75～1.5 分表示控制良好，＜0.75 分表示哮喘已完全控制。④氣道高反應(yīng)性。應(yīng)用計(jì)算機(jī)定量噴射式全自動激發(fā)試驗(yàn)系統(tǒng)，霧化吸入法和乙酰甲膽堿行氣道激發(fā)試驗(yàn)，先行基礎(chǔ)肺功能檢測，再檢測吸入0.9%氯化鈉溶液2 min后的FEV1，將2 次檢測中最佳FEV1作為基礎(chǔ)對照值，然后從0.03～7.8 μmol 逐步吸入乙酰甲膽堿，當(dāng)FEV1較對照值降低≥20%為陽性，記錄氣道激發(fā)試驗(yàn)FEV1較對照值降低20%的最低累積劑量（PD20-FEV1），PD20-FEV1越低，氣道越敏感。并行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，記錄FEV1增加率、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1絕對值增加量及呼氣峰流速晝夜變異率（PEFR）。⑤ICAM-1、EOS 水平。治療前后分別采集痰液和外周血5 mL，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測痰液ICAM-1 水平，應(yīng)用五分類血細(xì)胞全自動分析計(jì)數(shù)儀檢測EOS 水平。⑥統(tǒng)計(jì)2 組不良反應(yīng)情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分）/治療前中醫(yī)證候評分×100%。顯效：療效指數(shù)＞80%；有效：60%≤療效指數(shù)≤80%；無效：療效指數(shù)＜60%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為97.00%，高于對照組87.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評分較治療前降低（P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)中醫(yī)證候評分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

4.4 2 組治療前后肺功能、AQ20-R 評分及ACQ-5評分比較見表3。治療前，2 組FEV1%、FEV1/FVC、AQ20-R 評分、ACQ-5 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組FEV1%、FEV1/FVC均較治療前升高，AQ20-R 評分、ACQ-5 評分均較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組FEV1%、FEV1/FVC高于對照組，AQ20-R 評分、ACQ-5 評分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后肺功能、AQ20-R 評分及ACQ-5 評分比較（）

表3 2 組治療前后肺功能、AQ20-R 評分及ACQ-5 評分比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

4.5 2 組治療前后氣道高反應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果比較見表4。治療前，2 組PD20-FEV1、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1增加、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1絕對值增加、PEFR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PD20-FEV1高于治療前，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1增加、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1絕對值增加、PEFR 低于治療前（P＜0.05）；觀察組治療后PD20-FEV1高于對照組，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1增加、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1絕對值增加、PEFR 低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后氣道高反應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果比較（）

表4 2 組治療前后氣道高反應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

4.6 2 組治療前后ICAM-1、EOS 水平比較見表5。治療前，2 組ICAM-1、EOS 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組ICAM-1、EOS 均低于治療前（P＜0.05），且觀察組ICAM-1、EOS 低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后ICAM-1、EOS 水平比較（）

表5 2 組治療前后ICAM-1、EOS 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

4.7 不良反應(yīng)對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，心率加快1 例；觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1 例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為1%，對照組為4%，2 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.821，P=0.365）。

5 討論

越婢加半夏湯出自張仲景的《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》：“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀，脈浮大者，越婢加半夏湯主之?！睆牟C(jī)來看與外邪襲肺，致使痰熱蘊(yùn)肺，壅阻氣道，脹而作喘，肺失清肅，氣道攣急有關(guān)，因此應(yīng)以化痰定喘、清熱宣肺為主要治療原則。本研究應(yīng)用越婢加半夏湯治療哮喘熱哮證，結(jié)果顯示，觀察組總有效率、FEV1%、FEV1/FVC 高于對照組，治療后中醫(yī)證候評分、AQ20-R 評分、ACQ-5 評分低于對照組，表明越婢加半夏湯加減治療哮喘熱哮證能有效控制病情，提高患者肺功能，增強(qiáng)療效。越婢加半夏湯方中重用石膏清肺火、清泄內(nèi)熱，麻黃發(fā)散風(fēng)邪、宣肺平喘，共為君藥，辛涼配伍，能祛表邪，兼清里熱；半夏祛濕化痰，生姜散飲降逆，與石膏配伍可制約其涼性，外配麻黃可消腫利水，助半夏降逆化飲，為臣藥；佐以大棗補(bǔ)脾制水，調(diào)和營衛(wèi)；甘草為使，可調(diào)和諸藥，攻邪而不傷正；諸藥配伍不僅能宣發(fā)肺氣以平喘，還能在不耗傷津液的情況下清肺之郁熱，內(nèi)外兼顧。藥理研究發(fā)現(xiàn)，石膏、麻黃具有解熱、解除氣管痙攣、持久松弛支氣管平滑肌作用；半夏可鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、平喘、抗過敏；生姜具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激功效；大棗可保護(hù)肝臟，提高免疫功能，抗過敏、抗氧化；甘草可抗炎、抗過敏，因此各藥物配伍治療哮喘具有有效性與可行性[7-9]。

氣道高反應(yīng)性是診斷哮喘的一個(gè)重要指標(biāo)，是哮喘急性發(fā)作與慢性進(jìn)展的一個(gè)病理基礎(chǔ)[10]。目前氣道反應(yīng)性的評價(jià)手段主要有支氣管激發(fā)試驗(yàn)、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)、PEFR，其中支氣管激發(fā)試驗(yàn)PD20-FEV1越高，提示患者能耐受更高劑量的磷酸組胺，氣道敏感度越低；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)后，F(xiàn)EV1較用藥前增加≥12%，且絕對值增加＞200 mL 提示患者氣道呈高反應(yīng)性，并說明患者氣流受限是由氣道平滑肌痙攣導(dǎo)致的，經(jīng)舒張治療可以緩解；PEFR＞10%說明患者存在氣道高反應(yīng)性。本研究顯示，越婢加半夏湯加減治療能明顯提高患者PD20-FEV1，降低支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1增加、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1絕對值增加、PEFR，改善患者氣道高反應(yīng)性，這可能與越婢加半夏湯能從多靶點(diǎn)、多途徑作用于機(jī)體有關(guān)，越婢加半夏湯有利于促進(jìn)患者病情的緩解和病情穩(wěn)定。

氣道慢性炎癥可損害氣道黏膜屏障作用，增加氣道反應(yīng)性，并能導(dǎo)致氣道平滑肌痙攣，氣道上皮增生與氣道重塑，與哮喘患者病情及預(yù)后密切相關(guān)，因此控制氣道炎癥反應(yīng)具有積極意義[11]。ICAM-1是介導(dǎo)黏附反應(yīng)的一個(gè)重要免疫球蛋白超家族成員，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、趨化炎癥物質(zhì)、EOS 等至氣道炎癥損傷部位，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用[12]。哮喘患者EOS 水平高于健康對照者，且急性發(fā)作期患者高于緩解期患者[13]。降低EOS 水平不僅能抑制氣道慢性炎癥，還能抑制氣道高反應(yīng)性[14]。根據(jù)吳思仿等[15]研究，哮喘患者ICAM-1、EOS 表達(dá)與患者肺功能呈負(fù)相關(guān)，并隨哮喘嚴(yán)重程度增加逐漸升高。本研究顯示，觀察組治療后ICAM-1、EOS 低于對照組，表明越婢加半夏湯加減能降低炎癥反應(yīng)，有利于緩解患者病情。本研究不足之處在于，受研究經(jīng)費(fèi)限制，未對患者進(jìn)行長期隨訪，越婢加半夏湯加減輔聯(lián)合西醫(yī)治療能否降低患者長期復(fù)發(fā)率仍不明確，需后續(xù)報(bào)道延長隨訪時(shí)間，行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上，越婢加半夏湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療哮喘熱哮證，能改善氣道高反應(yīng)性，抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)，提高肺功能，增強(qiáng)療效，安全可靠。