基于國家專利數(shù)據(jù)庫治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的中藥配伍規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究

張?zhí)炖剩×?，鄭容，姜鑫，萬曉剛

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥[1]，發(fā)病后患者多見甲狀腺腫、眼瞼水腫同時(shí)伴有心悸、汗出、進(jìn)食增多、體質(zhì)量下降等臨床表現(xiàn)[2]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國31 個(gè)省市自治區(qū)甲狀腺功能異常的患病率高達(dá)15.17%，且年發(fā)病率日益增長[3]。目前臨床上治療甲亢以西醫(yī)藥物治療為主，包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，用藥后可有效的對(duì)患者的免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，并可抑制甲狀腺中過氧化物酶的生物活性[4]。但常規(guī)的藥物治療所需療程長、副作用多、易復(fù)發(fā)，而中醫(yī)藥在改善癥狀及降低復(fù)發(fā)率上有明顯的優(yōu)勢，且不良反應(yīng)較少[5]。國家專利數(shù)據(jù)庫中與甲亢相關(guān)的方劑與中成藥發(fā)明，其有效性均已進(jìn)行了現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)?zāi)酥僚R床實(shí)踐的驗(yàn)證，故本研究通過對(duì)國家專利數(shù)據(jù)庫中治療甲亢的中藥復(fù)方專利進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析其用藥及辨證規(guī)律，以冀為現(xiàn)代中醫(yī)臨床及新藥研發(fā)提供思路上的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方法方劑數(shù)據(jù)來源于中華人民共和國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫。進(jìn)入國家專利數(shù)據(jù)庫專利檢索及分析界面，運(yùn)用高級(jí)檢索功能檢索治療甲狀腺疾病的中成藥或方劑發(fā)明，檢索時(shí)間范圍為建庫至2022 年10 月27日，制定檢索式為：發(fā)明名稱=（甲狀腺）AND 摘要=（中醫(yī)OR 中藥OR方劑OR 草藥OR 中成藥），共檢索得專利607 條。

1.2 數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：專利適應(yīng)證為甲亢；專利方劑內(nèi)容為具體中藥組成，包括少數(shù)民族藥；專利可包含治療甲亢含中藥萃取物專利。排除標(biāo)準(zhǔn)：方劑劑型不同但中藥組成重復(fù)的專利；中藥組成描述不完整的專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入藥物名稱、性味、歸經(jīng)規(guī)范優(yōu)先參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[6]，如“生地”更改為“地黃”，“元參”更改為“玄參”，“蘇羅子”更改為“娑羅子”，“山慈姑”更改為“山慈菇”等。如《中華人民共和國藥典》未收載，則按照《中華本草》[7]規(guī)范。按照雙盲錄入原則進(jìn)行錄入并校對(duì)，控制2 次數(shù)據(jù)結(jié)果相異率在1%以下。

1.4 數(shù)據(jù)分析運(yùn)用IBM SPSS Statistics 26 進(jìn)行藥物系統(tǒng)聚類分析，借助IBM SPSS Modeler 18.0 軟件建模后實(shí)施頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料根據(jù)篩選條件，符合納入治療甲亢中藥復(fù)方專利共91項(xiàng)，涉及中草藥物318 味。其中，單項(xiàng)復(fù)方專利藥物最多44味，最少5 味。

2.2 單味高頻藥物見表1。在91 項(xiàng)治療甲亢中藥復(fù)方專利中，高頻（頻次≥30 次）的單味藥共有5 味：夏枯草（45次，49.45%），柴胡（34次，37.36%），浙貝母（33次，36.26%），昆布（33次，35.16%），海藻（30次，32.97%）；頻次在20～29 之間的8 味。

表1 單味高頻藥物（頻次≥20 次）

2.3 藥性分析見表2、圖1。納入的318 味藥物中，剔除未在《中華人民共和國藥典》及《中華本草》完整記錄性味歸經(jīng)的藥物35味，將剩余283 味藥物進(jìn)行藥性味歸經(jīng)分析。在283 味藥物中，以寒性頻次最高，達(dá)121 次；溫性、平性次之。熱性藥頻次最低，僅有2 次。占比從高到低依次為：寒性藥占42.76%，溫性藥占26.86%，平性藥占19.79%，涼性藥占10.25%，熱性藥占0.71%。

圖1 藥性分析

表2 藥性分析

2.4 藥味分析見表3、圖2。在283 味藥物中，以苦味藥頻次最高，達(dá)141 次；甘味、辛味次之。淡味藥頻次最低，僅有7 次。占比從高到低依次為：苦味藥占49.82%，甘味藥占47.35%，辛味藥占30.04%，咸味藥占13.78%，酸味藥占8.13%，澀味藥占7.42%，淡味藥占2.47%。

圖2 藥味分析

表3 藥味分析

2.5 藥物歸經(jīng)分析見表4、圖3。在283 味藥物中，以歸于肝經(jīng)、肺經(jīng)為主，分別占51.24%和43.46%；其次為胃經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)，分別占33.92%、33.57%、28.98%和26.86%；最后是大腸經(jīng)（13.78%）、膀胱經(jīng)（8.13%）、膽經(jīng)（6.71%）、小腸經(jīng)（2.47%）、心包經(jīng)（2.21%）及三焦經(jīng)（1.41%）。

圖3 藥物歸經(jīng)分析

表4 藥物歸經(jīng)分析

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表5、圖4。將基于Apriori 算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度閾值為12%，置信度80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，按支持度由高到低進(jìn)行排序，得到藥物9組，并繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則web 可視化。

圖4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 高頻藥物聚類分析見表6、圖5。對(duì)高頻藥物運(yùn)用組間連接聚類分析法，共得到4 類藥物組合。

圖5 高頻藥物聚類分析

表6 高頻藥物聚類分析（頻次≥20）

3 討論

在中醫(yī)古籍中并未對(duì)甲亢的病名有明確的記載，僅見相應(yīng)癥狀的描述，如《諸病源候論》中言：“初作與癭核相似，而當(dāng)頸下也，皮寬不急，垂捶捶然是也?！薄吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》中定義癭病是“以頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大為主要臨床特征的一類疾病”，甲亢歸屬癭病范疇[8]，《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》稱甲亢為“癭氣”，是以頸前腫大，善饑、消瘦，煩躁，心悸，容易激動(dòng)，畏熱、多汗，伴見手顫、突眼等為特征的癭病[9]，病機(jī)多以“氣”“痰”“火”“瘀”為主，與“陰虛”關(guān)系密切，其病位與肝關(guān)系密切，又與心、脾相關(guān)[10]。有研究表明，在甲亢患者中，女性以氣郁質(zhì)居多，男性以陰虛質(zhì)居多[11]，故臨床辨證論治需辨清虛實(shí)，對(duì)癥下藥。

本研究通過藥物的頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，高頻藥有夏枯草（45次，49.45%），柴胡（34次，37.36%），浙貝母（33次，36.26%），昆布（33次，35.16%），海藻（30次，32.97%）等。夏枯草味辛、苦，性寒，具有清肝瀉火、明目、散結(jié)消腫等功效，是治療癭瘤、瘰疬、痰核等疾病的常用藥；而柴胡味苦，性平，功能和解表里，疏肝解郁，升陽舉陷，退熱截瘧；《雜病源流犀燭·卷二十六·頸項(xiàng)病源流》中言：“癭瘤者，氣血凝滯……其癥皆隸五臟，其原皆由肝火。”柴胡、夏枯草兼具清熱、疏肝之用，契合甲亢的病機(jī)。浙貝母味苦性寒，功能清熱化痰，解毒散結(jié)消癰；昆布味咸性寒，功能消痰軟堅(jiān)，利水退腫；海藻味苦咸，性寒，功能消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫。

從藥物性味歸經(jīng)看，在283 味藥中，藥性以寒為主（42.76%），藥味以苦（49.82%）、甘（47.35%）、辛（30.04%）為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)（51.24%）最多，其次是肺經(jīng)（43.46%）、胃經(jīng)（33.92%）、脾經(jīng)（33.57%）。有研究發(fā)現(xiàn)，甲亢最常見的中醫(yī)證型是氣陰兩虛證、陰虛火旺證、心肝火旺證[11]，以寒性的藥物對(duì)治火熱之證，以辛味藥和苦味藥辛開苦降，通暢氣機(jī)，配合甘味藥補(bǔ)益氣陰，扶正與祛邪并重，符合甲亢的病機(jī)特點(diǎn)。此外，除了顧護(hù)脾胃、疏肝理氣，歸經(jīng)分析還發(fā)現(xiàn)歸肺經(jīng)的藥物頻率也很高。癭病本應(yīng)與肝、心、脾關(guān)系密切，為何肺經(jīng)藥的頻率亦高？手太陰肺經(jīng)“上出缺盆，循喉嚨”，且肺主氣，《證治匯補(bǔ)》有言“肺為貯痰之器”。其中高頻的藥物有柴胡、浙貝母、玄參、黃藥子、陳皮等，這些藥物均以理氣化痰為主，故歸于肺經(jīng)，但亦與癭病的病機(jī)關(guān)系緊密。

聚類分析得到4 類藥物。第1 類：白芍、地黃、柴胡、黃芪、夏枯草、浙貝母、牡蠣，此類方藥組成近似于愈癭片Ⅱ號(hào)[12]（芍藥、生地黃、生牡蠣、夏枯草、黃芪、丹參、鱉甲、山藥），郭寶榮等[12]對(duì)其臨床研究發(fā)現(xiàn)，愈癭片能顯著降低總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和良性調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平。這類藥物中，地黃配白芍既能清熱涼血，又能活血養(yǎng)血。柴胡即有配合黃芪補(bǔ)氣升陽之用，又能疏肝解郁，中醫(yī)理論認(rèn)為，癭病本因肝氣郁結(jié)，木郁克土，則導(dǎo)致脾失健運(yùn)而生痰，《金匱要略》言“見肝之病知肝傳脾”，柴胡配黃芪正是這一理論的體現(xiàn)；此外浙貝母、牡蠣是出自《醫(yī)學(xué)心悟》消瘰丸，功能化痰軟堅(jiān)散結(jié)；夏枯草在臨床常用于治療甲狀腺疾病，中科院院士仝小林教授提出消瘰丸加用大劑量夏枯草，可以治療甲亢、橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)等甲狀腺相關(guān)疾病合并糖尿病者[13-14]，有臨床指南明確夏枯草制劑聯(lián)合甲巰咪唑在輔助增效改善甲狀腺相關(guān)抗體水平，并能改善甲狀腺腫大、突眼、高代謝癥狀群等方面[15]。七藥合用功能疏肝、理氣、清熱、化痰、散結(jié)、補(bǔ)氣，攻補(bǔ)兼施，完整契合了甲亢“氣”“痰”“火”“瘀”和“陰虛”的病機(jī)，可作為用于治療甲亢的一個(gè)基礎(chǔ)方。第2 類：陳皮、香附，兩味藥均是理氣藥，且陳皮除能理氣還兼能燥濕化痰，二者合用切中甲亢“痰”“氣”的病機(jī)。《證治匯補(bǔ)》中言：“行則為液，聚則為痰?！睔饣焕麆t津液不得宣通，聚而成痰，痰氣凝結(jié)于頸前，則成癭病。陳皮配香附痰氣兼治，氣順則痰不生，痰去則氣亦順。香附配伍陳皮治療橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎，為湖北中醫(yī)藥大學(xué)陳如泉教授氣滯型甲腫的有效組合[16]。第3類：昆布、海藻，兩藥合方見于《廣濟(jì)方》昆布丸，用治“氣癭，胸膈滿塞，咽喉頸項(xiàng)漸粗”，而在治療癭病的名方如海藻玉壺湯、四海舒郁丸等都可見此藥對(duì)。昆布、海藻作為高含碘中藥，治療癭病歷史悠久，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中便提到海藻“主癭瘤氣，頸下核”，《嘉祐本草》論述昆布“去癭行水，下氣化痰”。有研究表明，兩者合用對(duì)治療Graves 病引起的甲亢具有起效快、副作用小的特點(diǎn)[17]。第4 類：玄參、黃藥子，玄參味甘苦咸，性微寒，功能清熱涼血，滋陰降火，解毒散結(jié)，《名醫(yī)別錄》言其能“散頸下核癰腫”，《藥性論》言其能“散瘤癭瘰疬”；黃藥子味苦辛，性涼，功能解毒消腫，化痰散結(jié)，涼血止血，最早載于孫思邈的《千金月令》，《本草綱目》中言其能“涼血降火、消癭解毒”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，免疫功能異常或免疫缺陷會(huì)導(dǎo)致甲亢的發(fā)生[18]，而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，玄參不但能降低Graves 病甲亢小鼠血清促甲狀腺素受體抗體水平，還能抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)的胞吞作用，同時(shí)改善甲腫癥狀效果明顯[19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，黃藥子能有效調(diào)節(jié)甲狀腺功能、抑制甲狀腺結(jié)節(jié)甚至縮小結(jié)節(jié)[20]，然而黃藥子長期大量服用易導(dǎo)致肝損害[21]，臨床使用需謹(jǐn)慎。

綜上所述，本研究通過利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，揭示了中藥復(fù)方專利治療甲亢有一定用藥規(guī)律可循，其中藥治療應(yīng)緊扣“氣”“痰”“火”“瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，扶正與祛邪并重。本研究通過聚類分析得出1 個(gè)治療甲亢的基礎(chǔ)方（白芍、地黃、柴胡、黃芪、夏枯草、浙貝母、牡蠣）和3 個(gè)基礎(chǔ)藥對(duì)（陳皮－香附、昆布－海藻、玄參－黃藥子），以冀為現(xiàn)代中醫(yī)臨床和新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。因復(fù)方專利內(nèi)容參差，本研究并未對(duì)藥物的具體劑量、功效及專利對(duì)治的證型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可能導(dǎo)致研究的局限性，應(yīng)與臨床實(shí)際情況相互參照應(yīng)用。此外，本研究的結(jié)論是以統(tǒng)計(jì)學(xué)方式得出的結(jié)論，而中醫(yī)論治重在整體觀和辨證論治，故本研究結(jié)論僅供臨床用藥思路的參考，不應(yīng)視作用藥之捷徑。后期研究應(yīng)從臨床實(shí)踐的角度出發(fā)，驗(yàn)證以上結(jié)論的可行性，以冀為甲狀腺功能亢進(jìn)證的新藥研發(fā)及中醫(yī)治療提供更有證據(jù)的思路參考。