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    基于聚類方法的中醫(yī)藥治療肝硬化研究熱點(diǎn)分析

    2023-07-12 01:44:28劉明李大奇徐榮
    新中醫(yī) 2023年9期
    關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥研究

    劉明,李大奇,徐榮

    中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京100053

    肝硬化是一種常見的慢性肝病,是由不同病因引起的廣泛性肝細(xì)胞變性壞死、結(jié)節(jié)性再生、肝臟彌漫性纖維化伴肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成,為多種慢性肝病晚期階段的共同結(jié)局。2017 年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告數(shù)據(jù)顯示,2017 年全球范圍內(nèi)肝硬化發(fā)病率高達(dá)819.44/10萬,肝硬化年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率則達(dá)16.5%[1]。據(jù)估計(jì),我國有多達(dá)700 萬人(或0.5%)患有肝硬化,每年約有46 萬肝癌新發(fā)病例[2]。隨著疾病發(fā)展,部分肝硬化患者可逐漸出現(xiàn)癌前病變、甚至進(jìn)展為肝細(xì)胞癌[3-4]。肝硬化已成為嚴(yán)重威脅我國居民健康的重大疾病之一,積極防治肝硬化對(duì)于維護(hù)人民健康、減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要的意義。

    肝硬化屬于中醫(yī)癥積、臌脹、黃疸、脅痛、水腫、血證等范疇,中醫(yī)認(rèn)為肝硬化的形成是外因和內(nèi)因共同作用的結(jié)果,患者因?yàn)樗伢w虛虧、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等原因?qū)е峦庑叭肭郑垢?、脾、腎三臟受損,機(jī)體氣滯血瘀、痰凝水泛,病程日久,最終導(dǎo)致肝硬化。近年來的臨床研究顯示,中醫(yī)藥在肝硬化治療中取得了良好的療效,本研究通過對(duì)中國知網(wǎng)中收錄的中醫(yī)藥治療肝硬化文獻(xiàn)進(jìn)行聚類分析,以探討該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),為中醫(yī)藥治療肝硬化、肝臟癌前病變、肝癌等重大疾病的中醫(yī)藥預(yù)防、診療及研究提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來自中國知網(wǎng),檢索式為SU=肝硬化AND(SU=療效OR 治療OR 臨床效果OR臨床研究OR 臨床觀察OR 治療效果)AND(中醫(yī)藥療法OR 中醫(yī)藥治療OR 中醫(yī)治療OR 中醫(yī)療法OR 中醫(yī)藥干預(yù)),檢索時(shí)間設(shè)定為2017 年1 月1 日至2021 年12 月31日,刪除科普類文獻(xiàn)、會(huì)議通知、征稿啟事、人物專訪、刊物導(dǎo)讀等類型文獻(xiàn)后,共檢索到1 824 條文獻(xiàn)。

    1.2 研究設(shè)計(jì)本研究首先對(duì)檢索所得文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行清洗,通過合并同義關(guān)鍵詞,如將慢性乙型肝炎后肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎肝硬化、慢性乙肝后肝硬化合并至慢性乙肝肝硬化;刪除無意義的關(guān)鍵詞,如效果、影響、分析、進(jìn)展等詞。對(duì)清洗后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,提取高頻關(guān)鍵詞,利用Bicomb 軟件構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣[5],將矩陣導(dǎo)入圖形聚類工具包gCLUTO 中對(duì)進(jìn)行聚類分析,繪制高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣及可視化山丘圖,展示中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域的主要研究方向,同時(shí)通過戰(zhàn)略坐標(biāo)分析法探析研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

    1.3 研究方法

    1.3.1 詞頻g 指數(shù)分析法關(guān)鍵詞作為標(biāo)引論文內(nèi)容特征的詞語,高度凝練了論文的主要內(nèi)容,對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行詞頻統(tǒng)計(jì)分析可以反映該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)情況,研究利用g 指數(shù)法來確定文獻(xiàn)集的高頻關(guān)鍵詞[6],將關(guān)鍵詞按照頻次進(jìn)行降序排列,從出現(xiàn)頻次最高的關(guān)鍵詞開始,有g(shù) 個(gè)關(guān)鍵詞累計(jì)出現(xiàn)頻次不少于g2次,且g+1 個(gè)關(guān)鍵詞累計(jì)出現(xiàn)頻次少于(g+1)2次,則前g 個(gè)關(guān)鍵詞即為研究文獻(xiàn)集的高頻關(guān)鍵詞。

    1.3.2 共詞分析法共同出現(xiàn)在1 篇文獻(xiàn)中的2 個(gè)關(guān)鍵詞之間存在一定的內(nèi)在聯(lián)系,且共同出現(xiàn)的次數(shù)越多關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大,研究通過Bicomb 軟件提取關(guān)鍵詞,構(gòu)建高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣。

    1.3.3 重復(fù)二分法重復(fù)二分法是k-均值聚類算法(K-means)的優(yōu)化[7],是一種基于K-means 劃分的層次聚類方法,該算法通過給準(zhǔn)則函數(shù)的增幅設(shè)定閾值β 來自動(dòng)判斷k,當(dāng)一個(gè)聚類的二分增幅小于β時(shí)不再對(duì)該聚類進(jìn)行劃分,即認(rèn)為這個(gè)聚類(簇)已經(jīng)達(dá)到最終狀態(tài)。

    1.3.4 戰(zhàn)略坐標(biāo)分析法戰(zhàn)略坐標(biāo)分析是在關(guān)鍵詞聚類的基礎(chǔ)上,對(duì)不同聚類的密度和向心度進(jìn)行計(jì)算,定量地評(píng)估研究領(lǐng)域不同研究主題的重要性和發(fā)展階段的方法[8],其計(jì)算方法為:

    Fij是關(guān)鍵詞i 及關(guān)鍵詞j 在高頻關(guān)鍵詞矩陣中的共現(xiàn)次數(shù),K 為研究領(lǐng)域的一個(gè)聚類,n 為某一個(gè)聚類中包含的關(guān)鍵詞數(shù)量,N 為共現(xiàn)矩陣中高頻關(guān)鍵詞的總數(shù)。

    2 結(jié)果

    2.1 中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞 見表1。利用g 指數(shù)法,計(jì)算得出頻次排名前64 個(gè)關(guān)鍵詞作為研究領(lǐng)域的高頻關(guān)鍵詞,其中肝硬化、肝硬化腹水、恩替卡韋、乙肝肝硬化、臨床療效等關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次較高。

    表1 中醫(yī)治療肝硬化領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞

    2.2 高頻關(guān)鍵詞聚類結(jié)果見圖1~2。通過Bicomb軟件提取關(guān)鍵詞頻次≥11 的關(guān)鍵詞,并生成關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣,將矩陣保存為txt 格式導(dǎo)入到gCLUTO 中進(jìn)行聚類分析,聚類方法選擇重復(fù)二分法,相似性函數(shù)選擇cosine 函數(shù),判別函數(shù)選擇I2,結(jié)合本研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)集的內(nèi)容,對(duì)4 到10 類的聚類方案進(jìn)行比較,從結(jié)果來看,聚類數(shù)量為5時(shí),每個(gè)聚類內(nèi)部相似度較高,不同聚類之間類間相似度較低,類間相似度的標(biāo)準(zhǔn)差較小,聚類結(jié)果比較合理。經(jīng)過聚類生成的高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣圖,如圖1 所示,圖左側(cè)為關(guān)鍵詞聚類數(shù),右側(cè)為對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵詞,逐漸加深的紅色代表在原始矩陣中關(guān)鍵詞共現(xiàn)次數(shù)越大,白色代表數(shù)值接近零值,黑色的水平線將整個(gè)圖分割為5 個(gè)聚類,從頂部至底部分別為類0、類1、類2、類3、類4。

    圖1 中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞可視化矩陣圖

    中醫(yī)藥治療肝硬化高頻關(guān)鍵詞可視化山丘圖見圖2,5 個(gè)聚類顯示為5 個(gè)山丘,每個(gè)山丘的形狀為高斯曲線,山丘的高度與類團(tuán)內(nèi)的相似性成正比,山丘的體積與類團(tuán)內(nèi)包含的關(guān)鍵詞數(shù)量成正比,山丘的顏色與類團(tuán)中不同關(guān)鍵詞的標(biāo)準(zhǔn)差相關(guān),偏紅色代表低標(biāo)準(zhǔn)差,偏藍(lán)色代表高標(biāo)準(zhǔn)差。

    圖2 中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞可視化山丘圖

    2.3 中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域戰(zhàn)略坐標(biāo)分析見表2、圖3。將高頻詞關(guān)鍵詞共現(xiàn)矩陣中的關(guān)鍵詞按照聚類的結(jié)果,賦予聚類標(biāo)簽,對(duì)5 個(gè)聚類的密度和向心度進(jìn)行計(jì)算,得到聚類的向心度及密度值。

    圖3 聚類戰(zhàn)略坐標(biāo)圖

    表2 聚類密度及向心度

    在EXCEL 中繪制戰(zhàn)略坐標(biāo)圖,橫坐標(biāo)為向心度,縱坐標(biāo)為密度,坐標(biāo)原點(diǎn)為5 個(gè)聚類密度和向心度的平均值。圓的大小代表聚類中包含的關(guān)鍵詞數(shù)量,密度代表某一聚類中關(guān)鍵詞的聯(lián)系強(qiáng)度,密度越大,表示聚類中主題聯(lián)系越緊密,研究成熟度越高。向心度表示不同聚類之間的聯(lián)系強(qiáng)度,向心度越大,表示該聚類與其他聚類的聯(lián)系越緊密,在研究中的地位越突出[9]。中醫(yī)藥治療肝硬化的研究被劃分在3 個(gè)象限,第一象限中的類1 和類2 為研究的成熟領(lǐng)域,向心度和密度均高于幾個(gè)聚類的平均值,其中類2 更處于研究領(lǐng)域的核心地位;第三象限中的類0 和類4 為研究的弱勢領(lǐng)域,聚類中主題之間的關(guān)聯(lián)程度較低,與其他聚類相比,屬于研究中的薄弱領(lǐng)域;第四象限中的類3 密度較高而向心度較低,屬于研究領(lǐng)域中具有發(fā)展?jié)摿Φ男屡d研究領(lǐng)域,但由于其向心度較低,在今后極有可能演化出新的研究主題。

    3 討論

    本研究通過對(duì)中國知網(wǎng)中近5 年收錄的中醫(yī)藥治療肝硬化文獻(xiàn)的聚類分析,揭示了該研究領(lǐng)域當(dāng)前主要的研究方向和熱點(diǎn)。研究對(duì)高頻關(guān)鍵詞聚類結(jié)果及可視化矩陣圖的分析表明,將高頻關(guān)鍵詞聚成5 類后,聚類比較合理,通過閱讀各個(gè)聚類的高頻關(guān)鍵詞對(duì)應(yīng)的來源文獻(xiàn)并解讀每個(gè)聚類的具體內(nèi)容,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域近5 年研究的主要方向有5類,5 類主題分別屬于研究領(lǐng)域的成熟區(qū)、薄弱區(qū)和潛力區(qū)。

    類0 為肝硬化腹水的中醫(yī)藥治療及護(hù)理研究,這個(gè)聚類內(nèi)部聯(lián)系松散,向心度較低,在整個(gè)研究領(lǐng)域中發(fā)展成熟度較低,同其他研究主題相比關(guān)注度也較低。對(duì)聚類中相關(guān)代表文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示,高頻主題詞主要聚集于五苓散、脾腎陽虛、臌脹、護(hù)理、辨證施治等。腹水是肝硬化失代償期的主要表現(xiàn),屬于中醫(yī)臌脹范疇。研究表明運(yùn)用五苓散等方劑辨證加減或聯(lián)合西藥、配合針灸等治療肝硬化腹水,在改善臨床癥狀、減少腹水量、改善肝功能、縮短療程等方面均取得明顯效果;在辨證治療肝硬化腹水的基礎(chǔ)上,針對(duì)患者的護(hù)理也非常重要,臨床研究顯示運(yùn)用情志、飲食、穴位貼敷、艾灸等中醫(yī)特色護(hù)理對(duì)肝硬化腹水患者進(jìn)行治療干預(yù),可以有效提升治療效果,改善腹水癥狀,提高患者生活質(zhì)量[10-11]。

    類1 為名醫(yī)名家治療肝硬化的理論及臨床經(jīng)驗(yàn)傳承總結(jié),該聚類屬于研究的成熟領(lǐng)域。名醫(yī)名家的學(xué)術(shù)思想和臨證經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)藥理論內(nèi)涵和學(xué)術(shù)特點(diǎn)的重要體現(xiàn),研究名醫(yī)名家在長期臨床實(shí)踐中治療肝硬化中醫(yī)藥的診斷方法、辨證方法、立法處方、用藥心得,具有十分重要的意義。國醫(yī)大師李佃貴認(rèn)為肝硬化臨證以化濁解毒為主要治療法則[12]。肝病大家關(guān)幼波將“痰瘀學(xué)說”運(yùn)用于肝硬化臨床診療中,認(rèn)為痰瘀互結(jié)貫穿肝硬化疾病始終,以調(diào)暢氣機(jī)、痰瘀同治、活血化痰法治療肝硬化,臨床療效顯著[13]。部分臨床名家繼承和發(fā)展了肝硬化傳統(tǒng)理論,運(yùn)用“三段調(diào)治”法分三階段調(diào)治肝硬化腹水[14],不同階段強(qiáng)調(diào)突出調(diào)肝、治脾、補(bǔ)腎的不同治法,并佐以消導(dǎo)、行氣、化瘀、利水之法,將驅(qū)邪扶正并舉貫穿治療全過程;或以“三步療法”治療肝硬化,初期以疏肝理氣活血,中期以化瘀消癥散結(jié)兼扶正,末期則以養(yǎng)血柔肝、健脾活血[15]。此外,有大量的研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法研究名醫(yī)名家治療肝硬化的用藥規(guī)律,通過統(tǒng)計(jì)分析名醫(yī)名家治療肝硬化的處方,分析證候、方藥、病機(jī),研究處方規(guī)律,從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度客觀科學(xué)地總結(jié)名家治療肝硬化的經(jīng)驗(yàn),用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

    類2 為中成藥聯(lián)合西藥治療肝硬化的療效研究,該聚類是研究領(lǐng)域中成熟度較高也是最重要的核心主題。通過對(duì)聚類中被引頻次較高的文獻(xiàn)進(jìn)行分析,該聚類中主要為中成藥聯(lián)合恩替卡韋、阿德福韋酯、復(fù)方甘草酸苷等抗病毒、保肝降酶類藥物對(duì)肝硬化患者進(jìn)行治療的研究。這類中成藥多由黨參、白術(shù)、柴胡等健脾疏肝之品,配伍鱉甲、丹參、莪術(shù)、赤芍等活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)類藥物,再加虎杖、牡丹皮等清熱解毒藥味組成,針對(duì)肝硬化虛、瘀、毒等基本病機(jī),具有疏肝健脾、軟堅(jiān)散結(jié)、消熱散瘀功效。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究顯示,用中成藥聯(lián)合西藥方法治療肝硬化的患者在中醫(yī)證候積分、肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、炎癥因子水平及血清病毒水平、腸黏膜屏障功能、免疫功能指標(biāo)、肝臟瞬時(shí)彈力成像值(FibroScan)等方面的療效均優(yōu)于單純使用西藥治療的患者。這說明中成藥聯(lián)合西藥對(duì)改善肝硬化患者的肝功能、控制乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)復(fù)制、降低肝纖維化狀態(tài)等方面療效顯著,也為更好地運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化提供思路和研究方向。

    類3 為肝硬化中醫(yī)證型和影像學(xué)診斷、血液指標(biāo)、肝硬化child-pugh 分級(jí)的相關(guān)性研究,該聚類屬于研究的潛力區(qū)域,有望成為未來研究的新熱點(diǎn)。作為中醫(yī)望診的延伸,將肝臟超聲、CT、核磁共振等影像學(xué)診斷等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法與中醫(yī)證型研究相結(jié)合,可為中醫(yī)臨床辨證提供重要的客觀參考。探索肝硬化中醫(yī)證型與影像表現(xiàn),研究肝臟纖維化白細(xì)胞介素水平、T 細(xì)胞亞群和肝硬化child-pugh 分級(jí)的關(guān)聯(lián)性,可以揭示中醫(yī)證型演變的背后機(jī)制,為中醫(yī)辨證分型、病情評(píng)估提供客觀、科學(xué)的依據(jù)。房訾晴等[16]研究表明肝氣郁結(jié)證、脾虛濕盛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、瘀血阻絡(luò)證等證型與患者的肝左葉上下徑、脾長徑與后徑、門靜脈內(nèi)徑、門靜脈平均血流速度等超聲指標(biāo)具有一定相關(guān)性,其可為肝硬化病情評(píng)估及中醫(yī)證型提供判斷依據(jù)。多層螺旋CT、核磁共振檢查成像結(jié)果也被研究證實(shí)與肝硬化中醫(yī)證型具有相關(guān)性[17-18]。通過CT、核磁檢查,比較不同中醫(yī)證型肝硬化脾靜脈、門靜脈直徑,側(cè)支循環(huán)程度及肝動(dòng)脈灌注量、門靜脈灌注量和總肝灌注量、磁共振形態(tài)學(xué)、彌散加權(quán)DWI 表面擴(kuò)散系數(shù)值(ADC)和DKI 平均擴(kuò)散系數(shù)(MD)、平均峰度值(MK)等指標(biāo)均與證候分型有一定的相關(guān)性,能為肝硬化中醫(yī)證候分型提供較高的診斷價(jià)值。徐峰等[19]研究表明乙肝后肝硬化中醫(yī)證型與血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-28B、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)之間存在一定聯(lián)系;另有研究證實(shí),肝硬化患者的透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)、T 細(xì)胞亞群、血常規(guī)、肝功能等血液檢查的指標(biāo)與其中醫(yī)證型有一定的相關(guān)性,這為肝硬化的辨證治療提供了新的思路和參考。同時(shí),肝硬化child-pugh分級(jí)與中醫(yī)證型的相關(guān)性也成為研究熱點(diǎn)[20],通過對(duì)不同證型肝硬化患者的肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估,科學(xué)地預(yù)測各類證型肝硬化患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸,可為中醫(yī)辨證施治提供依據(jù)。該聚類極有可能成為中醫(yī)藥治療肝硬化領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn),同時(shí),基于學(xué)科的不斷交叉融合,在這個(gè)領(lǐng)域也有可能演化出如基于區(qū)塊鏈的中醫(yī)藥治療肝硬化大數(shù)據(jù)平臺(tái)構(gòu)建、人工智能結(jié)合醫(yī)學(xué)影像學(xué)在肝硬化證型識(shí)別中的應(yīng)用等新興的研究主題。

    類4 為中藥治療早期肝硬化研究,在肝硬化早期階段,采取中西醫(yī)干預(yù)治療,可以延緩病情及纖維化發(fā)展,這個(gè)聚類在前期已經(jīng)有大量的研究,近幾年關(guān)注度有所下降。通過對(duì)聚類中的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上合用湯藥、中成藥辨證治療早期肝硬化效果顯著。楊嬋娟[21]采用中醫(yī)活血化瘀法聯(lián)合西藥治療早期肝硬化,患者治療前后的臨床癥狀積分、肝功能指標(biāo)均有改善,證實(shí)活血化瘀法治療早期肝硬化臨床療效顯著,能改善患者的肝功能,可提高患者的生活質(zhì)量。王偉東[22]研究表明疏肝健脾、活血軟堅(jiān)類方劑加減治療早期肝硬化,可以控制肝硬化的病情進(jìn)展,與單純用西藥治療相比較,具有更好的臨床療效。邢宇鋒[23]采用中成藥聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙肝后肝硬化,研究證實(shí)中成藥與恩替卡韋聯(lián)合治療早期乙肝后肝硬化,能夠有效改善患者的肝功能,降低血清纖維化指標(biāo),延緩肝纖維化進(jìn)程,臨床療效顯著。

    總體來看,中醫(yī)藥治療肝硬化的臨床研究取得了豐富的研究成果,尤其在中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化以及名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和傳承方面,進(jìn)行了卓有成效的研究,對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要的意義和價(jià)值。本研究的數(shù)據(jù)來源于國內(nèi)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,在研究范圍上存在著一定的局限,未來將擴(kuò)展文獻(xiàn)收集的范圍,以更好地展示研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀和發(fā)展態(tài)勢。

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