異甘草酸鎂的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

韓竹俊，許美娟，劉玲，吉麗，崔俊麗

東臺(tái)市人民醫(yī)院 藥學(xué)科,東臺(tái)224200

甘草酸類化合物是傳統(tǒng)中藥甘草主要活性成分[1]。異甘草酸鎂（magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG）是甘草酸的18α-立體異構(gòu)體的鎂鹽[2]，化學(xué)名為18α，20β-羧基-11-氧代正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸鎂四水合物（圖1）。隨著臨床防治疾病的迫切需要，甘草酸類制劑歷經(jīng)四代發(fā)展，分別為第一代甘草甜素制劑、第二代復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨和第三代甘草酸二銨及甘草酸二銨脂質(zhì)體，以及進(jìn)一步改造優(yōu)化的第四代MgIG 注射劑，系國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的I 類新藥。

圖1 異甘草酸鎂結(jié)構(gòu)式

1 藥理作用

1.1 減輕肝損傷程度，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖

早前研究證明MgIG 作為肝細(xì)胞保護(hù)劑，是通過(guò)改變膠原蛋白肝細(xì)胞沉積和腸通透性等方式達(dá)到抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用。近年來(lái)的分子機(jī)制研究進(jìn)一步解釋了MgIG 在細(xì)胞因子層面的機(jī)制和代謝過(guò)程[3，4]。Zou X等[5]發(fā)現(xiàn)MgIG 可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)促進(jìn)肝細(xì)胞合成谷胱甘肽和增加肝臟中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glycosyltransferase，UGT）活性從而減輕奧沙利鉑誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的潛在機(jī)制。Jiang W等[6]通過(guò)測(cè)定血清、細(xì)胞上清液中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）的活性以及測(cè)量環(huán)磷酰胺的通路表達(dá)等方式發(fā)現(xiàn)MgIG顯著抑制自噬和真核細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和NF-κB 途徑磷酸化，達(dá)到減輕環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的肝損傷，減弱炎癥反應(yīng)的目的。在酒精引起肝損傷的細(xì)胞表達(dá)中，MgIG 可減少由乙醇引起的中性粒細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激與促炎性細(xì)胞因子分泌，降低血清ALT 和AST 水平，避免酒精過(guò)度傷肝[7，8]。而在肝纖維化動(dòng)物模型中，MgIG 可通過(guò)促進(jìn)鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累而誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）鐵死亡，顯著降低HSC活化標(biāo)志物表達(dá)水平，減輕肝損傷并減少纖維化瘢痕形成，一定程度上可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)以激活肝HSC 凋亡而改善肝纖維化[9]。

除顯著減輕藥物性肝損傷程度外，MgIG 還在促進(jìn)肝細(xì)胞增殖方面具有良好影響。方云等[10]使用X 射線（6 MV）照射人肝實(shí)質(zhì)HL-7702 細(xì)胞株，照射前分別加入異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液，結(jié)果顯示異甘草酸鎂（1.0 mg·mL-1）對(duì)細(xì)胞增殖的有效率為38.60%，顯著高于其余兩組，揭示了MgIG 對(duì)于放射性肝損傷治療有一定前景。陳尉華等[11]用含不同濃度MgIG的培養(yǎng)基培養(yǎng)張氏肝細(xì)胞，觀察發(fā)現(xiàn)MgIG 濃度為1.0 g·L-1時(shí)，對(duì)張氏肝細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用，10.0 g·L-1時(shí)其促增殖作用達(dá)到最高峰。

1.2 抑制蛋白表達(dá)，保護(hù)其他器官

現(xiàn)階段研究表明，MgIG 不僅在肝細(xì)胞保護(hù)方面作用明顯，其經(jīng)典的抑制炎癥通路和蛋白表達(dá)作用同樣適用于保護(hù)其他重要器官。有研究發(fā)現(xiàn)[12]MgIG 可通過(guò)抗炎、抗氧化和抗凋亡等機(jī)制降低模型動(dòng)物血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 水平，抑制腎臟一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶2、轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription3，STAT3）和細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）蛋白表達(dá)，達(dá)到保護(hù)腎臟的良好療效。Li TS等[13]研究報(bào)道MgIG 還可以通過(guò)抑制miR-193a 和上調(diào)腎母細(xì)胞瘤蛋白1（Wilms' tumor protein，WT1）減輕高果糖喂養(yǎng)大鼠的腎功能障礙、蛋白尿和足細(xì)胞損傷，并恢復(fù)腎小球足細(xì)胞凋亡。此外，Ma D等[14]通過(guò)對(duì)異丙腎上腺素（isoprenaline，ISO）誘發(fā)的小鼠心肌纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)MgIG 顯著下調(diào)心肌堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、促凋亡基因、Toll 樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）和NF-κB p65 表達(dá)，并可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路改善心肌肥大和纖維化。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MgIG 可能以劑量依賴的方式抑制L 型Ca2+電流，發(fā)揮保護(hù)心臟的確切作用[15]。

被稱為“類腫瘤疾病”的肺纖維化在一段時(shí)間內(nèi)常常令臨床束手無(wú)策，Yang Q等[16]研究發(fā)現(xiàn)MgIG通過(guò)減少膠原蛋白沉積與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表達(dá)，調(diào)節(jié)p38腺苷酸激活蛋白激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（p38AMPK/Akt/Nox4）通路以抑制小鼠肺纖維細(xì)胞分化，進(jìn)而可改善放射性肺纖維化。Xiao ZW等[17]在此基礎(chǔ)上還證實(shí)MgIG 可抑制百草枯誘導(dǎo)的大鼠肺損傷中血清和肺ICAM-1 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá)，從而有效減緩肺纖維化過(guò)程。在神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，MgIG 對(duì)于患者認(rèn)知能力的改善同樣頗有建樹(shù)。Jiang W等[18]報(bào)道MgIG 可提高血清和海馬組織超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛以及TNF-α、IL-6 和IL-1β 水平，并通過(guò)調(diào)控硫氧還原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/Nrf2/NF-κB 通路而抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，以改善表柔比星所致肝性腦病的轉(zhuǎn)氨酶活性和認(rèn)知能力下降。此外，也有研究報(bào)道MgIG 可能是通過(guò)抑制JAK/STAT/NF-κB 信號(hào)通路改善動(dòng)物抑郁樣行為及海馬炎癥和氧化應(yīng)激[19]。上述研究表明，MgIG 能有效改善小鼠學(xué)習(xí)能力和記憶能力，并發(fā)揮抗抑郁作用。

1.3 遏制腫瘤發(fā)展，多元抗炎作用

隨著近年來(lái)腫瘤藥和化療手段的快速迭代和癌癥進(jìn)展機(jī)制研究的不斷深入，相關(guān)研究陸續(xù)證實(shí)了MgIG 在遏制腫瘤發(fā)展和抗炎、抗氧化應(yīng)激方面的多元化作用。董方圓[20]采用不同濃度MgIG 處理胃癌細(xì)胞株MFC后，觀察其對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用發(fā)現(xiàn)在所設(shè)定的濃度范圍內(nèi)，MgIG 可以抑制胃癌細(xì)胞株MFC 的增殖并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能與抑制cPLA2α 的表達(dá)有關(guān)。Yuan Z 等[21]報(bào)道MgIG 通過(guò)上調(diào)miR-26b 表達(dá)抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α 信號(hào)通路，從而在體外和體內(nèi)有效抑制膀胱癌進(jìn)展。Zhang J等[22]發(fā)現(xiàn)MgIG 通過(guò)調(diào)節(jié)NFκB/Twist 信號(hào)通路抑制喉癌上皮-間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，并在體外和體內(nèi)都能減緩喉癌的進(jìn)展。

過(guò)往研究中MgIG 已顯示出在肝臟中的抗炎和抗氧化作用，現(xiàn)代研究亦表明其多元化的抗炎作用。Cui J等[23]發(fā)現(xiàn)MgIG 能抑制促炎細(xì)胞因子和活性氧水平，減少小鼠腸屏障破壞和腸纖維化。徐建國(guó)等[24]發(fā)現(xiàn)MgIG 可降低小鼠耳部腫脹、耳部厚度和紅斑評(píng)分，以及小鼠血清中INF-γ 和IgE 水平，并可顯著減輕耳組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管擴(kuò)張，對(duì)小鼠過(guò)敏性接觸性皮炎有明顯的治療作用。Chen R等[25]報(bào)道，骨髓內(nèi)注射MgIG 可能抑制骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展過(guò)程中NF-κB 通路的激活，從而在骨髓腔和關(guān)節(jié)腔發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨再生。

2 臨床研究及應(yīng)用

2.1 聯(lián)合用藥治療肝炎

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。甘草酸制劑如復(fù)方甘草酸銨、甘草酸二銨和MgIG 多用于臨床病毒性肝炎的聯(lián)合用藥治療，且在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甘草酸制劑可更有效地抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，提高有效率[26，27]。有研究顯示[28，29]，在多種甘草酸制劑的臨床治療病毒性肝炎效果研究中，第四代MgIG 注射液治療效果最佳，并加快患者康復(fù)的速度。值得注意的是，MgIG 對(duì)病毒性肝炎的研究多為臨床試驗(yàn)，而相應(yīng)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)很少。MgIG 在肝炎背景下的保肝作用機(jī)制值得進(jìn)一步探索。

MgIG 治療藥物性肝炎療效顯著，可降低藥物性肝炎患者血清學(xué)指標(biāo)如血清ALT、AST 以及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）等水平，有效改善患者肝功能及其預(yù)后[30]。Wang Y等[31]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多劑量藥物控制、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用針對(duì)藥源性急性肝損害的不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，選取并評(píng)價(jià)174 例符合入選條件的肝生化異常的藥物性肝損傷患者。與對(duì)照組相比（硫普羅寧200 mg iv qd），MgIG 注射液低劑量（200 mg iv，qd）與高劑量（400 mg iv，qd）在治療早期及治療后（第4 周）均表現(xiàn)出更好的療效。此類研究證實(shí)MgIG 用于藥物性肝損傷治療行之有效。

表1 異甘草酸鎂對(duì)相關(guān)疾病器官組織損傷的保護(hù)作用及其潛在機(jī)制

長(zhǎng)期過(guò)度飲酒是全球肝臟疾病高發(fā)病率和高死亡率的主要原因。有研究顯示[32]，MgIG 單用或聯(lián)合還原型谷胱甘肽對(duì)酒精性肝炎的治療效果顯著，且優(yōu)于第二代甘草酸制劑復(fù)方甘草酸苷和第三代甘草酸二銨[33]。另有研究報(bào)道[34]，MgIG 能顯著降低酒精性肝炎患者血清AST、ALT、TBIL、IL-6 和TNF-α 水平，其效果優(yōu)于硫普羅寧（200 mg iv qd）。

2.2 治療腎綜合征出血熱

MgIG 對(duì)腎綜合征出血熱和腎缺血再灌注損傷患者有積極作用[35，36]。姚上志等[35]在采用常規(guī)利巴韋林抗病毒治療及利尿、補(bǔ)液、抗休克與保護(hù)腎功能等綜合治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，加用MgIG 注射液（100 mg iv qd）治療后，患者發(fā)熱時(shí)間、血小板復(fù)常時(shí)間、ALT復(fù)常時(shí)間、尿蛋白消失時(shí)間以及少尿持續(xù)時(shí)間等均顯著縮短；還可抑制腎綜合征出血熱患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸和游離四碘甲狀腺原氨酸水平的降低，改善甲狀腺功能紊亂，有效縮短腎綜合征出血熱病程，保護(hù)腎臟組織[36]。

3 安全性

隨著臨床使用日漸廣泛，異甘草酸鎂的臨床安全性也受到重視。多項(xiàng)臨床研究和薈萃分析結(jié)果表明MgIG 注射液治療組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其他甘草酸制劑[37-39]。也有部分研究發(fā)現(xiàn)[40]，過(guò)度增量或長(zhǎng)期服用MgIG 可誘發(fā)假性醛固酮增多癥，主要表現(xiàn)為低血鉀、血壓升高、鈉、體液潴留、水腫、體重增加等癥狀。MgIG 注射液（100、150、200 mg iv qd）治療急性藥物性肝損傷的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，354 例患者中有14 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要包括心悸、過(guò)敏、低鉀血癥、肝功能指標(biāo)異常等，但以上癥狀輕微且可以忍受[41]。

綜上所述，MgIG 作為第4 代甘草酸制劑，其安全性和有效性毋庸置疑，但在治療期間，定期檢查血壓以及血清鉀、鈉濃度十分必要。

4 小結(jié)與展望

MgIG 以其較強(qiáng)的抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)肝細(xì)胞等作用廣泛適用于各種肝臟疾病的治療。近年來(lái)多項(xiàng)細(xì)胞因子機(jī)制研究也向世人展示了其在腫瘤藥物應(yīng)用或是其他方面聯(lián)合治療、輔助治療中的卓越表現(xiàn)，同時(shí)MgIG 在臨床應(yīng)用中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者安全性和耐受性更佳。眾多證據(jù)表明MgIG 可有效保護(hù)疾病狀態(tài)下肝臟、腎臟、心臟、肺、腦等組織器官不受免疫炎癥、氧化應(yīng)激等造成的損傷。但由于各種藥物、治療手段的機(jī)制不盡相同，有必要進(jìn)行更深入的細(xì)胞因子研究以更有針對(duì)性地發(fā)揮其保護(hù)作用。此外，MgIG 所致藥物不良反應(yīng)及與其他藥物之間的相互作用應(yīng)給予重視，對(duì)其安全有效地用于與其他藥物聯(lián)合防治具有重要指導(dǎo)意義。