喹硫平在中國(guó)精神分裂癥及情感性障礙患者中的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究*

劉威，潘姝曼，周婧琪，韓敏鈺，曹敏娟，屈昱晨

1蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院 藥學(xué)部，蘇州 215000；2蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 藥學(xué)部,蘇州215000

喹硫平是一種二苯并硫氮雜艸卓類非典型抗精神病藥物，主要是通過拮抗中樞多巴胺2 受體（dopamine 2，D2）和5-羥色胺受體（5-hydroxytryptamine，5-HT）發(fā)揮作用[1]，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥及雙相情感障礙的臨床治療[2，3]。喹硫平速釋片口服吸收迅速，給藥后約1.5 h 可以達(dá)到血藥濃度峰值（Cmax），在治療濃度下與血漿蛋白結(jié)合率為83%。喹硫平主要通過肝臟細(xì)胞色素P450 酶（CYP3A4 和CYP3A5 酶）代謝[4，5]，其活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基喹硫平，后者已被證實(shí)與喹硫平在情感性障礙患者中的抗抑郁作用有關(guān)[6]。2017年神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)共識(shí)指南提出喹硫平的建議有效血藥濃度范圍為100～500 ng·mL-1，當(dāng)喹硫平的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度高于500 ng·mL-1時(shí)，患者發(fā)生錐體外系和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[7，8]。同時(shí)不同患者喹硫平藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體間變異較大，常規(guī)用藥方案對(duì)于部分患者可能無法達(dá)到有效體內(nèi)暴露量或者導(dǎo)致藥物高暴露，最終治療效果不佳或引起相關(guān)的不良反應(yīng)[9]，因此，中國(guó)人群喹硫平的群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）研究具有重要臨床意義。

本文通過收集喹硫平常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）谷濃度，采用非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）軟件在中國(guó)精神疾病患者中建立了喹硫平PPK 模型，考察生理指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等因素對(duì)喹硫平藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）參數(shù)的影響，為喹硫平的個(gè)體化用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 患者和研究設(shè)計(jì)

本研究回顧性收集了2018 年1 月～2022 年12月在蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院口服喹硫平的304 例精神科住院患者的485 個(gè)TDM 檢測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際疾病和相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第十版（the International Classification of Diseases，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)，并服用同一劑量的喹硫平速釋片至少3 天。排除標(biāo)準(zhǔn)：喹硫平血藥濃度低于最低檢測(cè)限、依從性差的患者（TDM 檢測(cè)申請(qǐng)?jiān)驗(yàn)榛颊叻幉灰缽男裕┗蛘邍?yán)重肝腎功能不全的患者（嚴(yán)重肝功能不全患者指Child-Pugh 分級(jí)≥10分，嚴(yán)重腎功能不全患者指肌酐清除率≤30 mL·min-1）。

從醫(yī)療記錄中收集患者的一般信息，包括年齡、體重、性別、身高、給藥方案、采樣日期和時(shí)間、喹硫平血藥監(jiān)測(cè)谷濃度、膽紅素（bilirubin，BI）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GTP）和血清肌酐（serum creatinine，SCr）等?；颊叩慕o藥劑量范圍為50～800 mg·d-1，每日一次或兩次給藥。對(duì)于最低日劑量下每日一次給藥的患者，特別對(duì)于CYP3A4/3A5 酶快代謝者，穩(wěn)態(tài)谷濃度可能很低。由于本研究屬于回顧性分析，因此排除了低于定量檢測(cè)下限無法檢測(cè)的患者。

精神科患者大多需要長(zhǎng)期反復(fù)住院，因此可能進(jìn)行多次血藥濃度檢測(cè)，檢測(cè)間隔時(shí)間也較長(zhǎng)。本研究具有多個(gè)采樣點(diǎn)的患者例數(shù)較多，有些協(xié)變量在研究期間會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化，如年齡、體重、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等，所以對(duì)患者不同血藥濃度檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的年齡、體重或者實(shí)驗(yàn)室檢查的變化均進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。

1.2 儀器與試劑

全自動(dòng)二維液相色譜結(jié)合紫外檢測(cè)系統(tǒng)（2DLC-UV）購(gòu)自湖南德米特科技有限公司，主要由FLC2701 全自動(dòng)二維液相色譜耦合儀[包括柱溫箱、一維色譜柱Aston SX1 柱（4.6 mm×10 mm，5 μm）、中間色譜柱Aston SCB（4.6 mm×10 mm，5 μm）和二維色譜柱Aston SCB 柱（4.6 mm×100 mm，5 μm）]和日本島津LC-20AT 液相色譜儀組成。電子分析天平（美國(guó)OHAUS 公司），臺(tái)式高速離心機(jī)（杭州奧盛儀器有限公司），低速離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司），MX-S 旋渦混合器（美國(guó)Scilogex公司）。

喹硫平對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所）；2D-LC-UV 系統(tǒng)移動(dòng)相（包括酸移動(dòng)相API-1、堿移動(dòng)相BPI-1、有機(jī)移動(dòng)相OPI-1 和MPI-1）、樣品萃取劑CAA-1、蛋白處理劑（ORG-1）、清洗液（FLC-1）均購(gòu)自湖南德米特公司；分析用水為去離子超純水；空白血清來自健康體檢人血清。

1.3 喹硫平血藥濃度檢測(cè)

當(dāng)患者服用喹硫平達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)后，清晨服藥前采集靜脈血樣2 mL 進(jìn)行檢測(cè)，收集的谷濃度數(shù)據(jù)均是在最后一次給藥后12～25 h。采用2D-LCUV 系統(tǒng)檢測(cè)喹硫平血藥濃度[10，11]。系統(tǒng)間通過“中心切割”模式進(jìn)行目標(biāo)物富集、轉(zhuǎn)移和檢測(cè)，檢測(cè)波長(zhǎng)296 nm，進(jìn)樣量300 μL。本方法的定量線性范圍為32.3～1 035.0 ng·mL-1，定量測(cè)定下限為10.0 ng·mL-1。對(duì)于檢測(cè)中超出定量線性范圍的谷濃度樣本，濃縮后再定量分析。該方法日內(nèi)精密度和日間精密度分別為9.2%和15.7%。喹硫平血藥濃度檢測(cè)過程中進(jìn)行了全程化質(zhì)量控制，使用低、中、高三種濃度質(zhì)控品（207.0、414.0、828.0 ng·mL-1）考察儀器和結(jié)果的準(zhǔn)確性，質(zhì)控允許誤差控制在15%以內(nèi)。

1.4 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件

本研究使用非線性混合效應(yīng)建模軟件（NONMEM，version 7，ICON Development Solutions，Ellicott City，MD，USA）對(duì)喹硫平進(jìn)行PPK 分析。采用Perl-speaks-NONMEM（PsN，version 3.4.2，Uppsala University，Sweden）進(jìn)行模型構(gòu)建和驗(yàn)證。NONMEM 的診斷圖輸出使用R 軟件（version 4.2.2，http://www.r-project.org）。PK 參數(shù)用含個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異交互作用的一階條件估算法（first order conditional estimation with inter -and intra -subject variability interaction，F(xiàn)OCE-I）方法進(jìn)行擬合。

1.5 結(jié)構(gòu)模型的建立

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12，13]，采用一階吸收和消除的口服給藥一房室模型（ADVAN2 TRANS2）作為基礎(chǔ)模型可以很好地描述喹硫平的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程。由于本研究屬于回顧性研究，研究數(shù)據(jù)是從常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè)獲得的谷濃度，沒有吸收相數(shù)據(jù)，無法準(zhǔn)確評(píng)估吸收速率常數(shù)（Ka），因此根據(jù)文獻(xiàn)將Ka固定為1.46 h-1[12]。結(jié)構(gòu)模型的建立包括個(gè)體間變異模型和殘差模型。個(gè)體間變異模型采用指數(shù)模型Pi=PTV×eη進(jìn)行描述，其中Pi是第i 個(gè)個(gè)體的參數(shù)值，PTV是該參數(shù)的群體典型值，η 表示個(gè)體間的隨機(jī)變異，其均值為0，方差為ω2。殘差變異分別采用加和型模型（y=+ε1），比例型模型[y=×（1+ε1）]和結(jié)合型模型[y=×（1+ε1）+ε2]進(jìn)行擬合，其中y 為觀測(cè)值，為模型預(yù)測(cè)值，ε1和ε2是符合均數(shù)為0、方差分別為和的正態(tài)分布。最終使用擬合度最好的比例型模型來描述殘差變異。

1.6 協(xié)變量模型的建立

依次將可能影響喹硫平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的協(xié)變量（如年齡、體重、性別、BI、TP、ALB、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等）納入結(jié)構(gòu)模型，檢驗(yàn)各協(xié)變量的影響。協(xié)變量分析使用前向納入/逆向剔除方法進(jìn)行，連續(xù)型協(xié)變量采用線性（式1 和式2）或者指數(shù)（式3）模型進(jìn)行考察，分類型協(xié)變量采用冪函數(shù)模型（式4）進(jìn)行考察。其中PTV是參數(shù)P 的典型值，Pi是個(gè)體i的參數(shù)值，θ 是協(xié)變量對(duì)參數(shù)的估計(jì)影響，是協(xié)變量的平均值，COVi是第i 個(gè)個(gè)體的協(xié)變量值。逐步將各協(xié)變量納入基本模型，建立中間模型和最終模型。如果在模型中納入一個(gè)固定效應(yīng)參數(shù)時(shí)，目標(biāo)函數(shù)值（objective function value，OFV）的降幅大于3.84，則保留協(xié)變量（P ＜0.05，df=1），隨后進(jìn)行逆向剔除過程，將前向納入法篩選后的協(xié)變量逐個(gè)剔除，當(dāng)OFV 的增幅大于6.63（P ＜0.01，df=1）時(shí)，保留該協(xié)變量，得到最終模型。

1.7 模型評(píng)估與驗(yàn)證

采用擬合優(yōu)度診斷圖，自舉法（bootstrap）和正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差檢驗(yàn)法（normalized prediction distribution errors，NPDE）來評(píng)價(jià)最終PPK 模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。通過擬合優(yōu)度圖繪制了最終模型的觀測(cè)值與群體預(yù)測(cè)值、觀測(cè)值與個(gè)體預(yù)測(cè)值、條件加權(quán)殘差與時(shí)間以及與群體預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖。Bootstrap 法通過從原始數(shù)據(jù)集中重新采樣生成1000 個(gè)數(shù)據(jù)集，計(jì)算每個(gè)總體參數(shù)的中位數(shù)和95%置信區(qū)間，并與最終模型估計(jì)值進(jìn)行比較。NPDE 是一種基于模擬的診斷方法，用于估計(jì)模型預(yù)測(cè)與觀測(cè)數(shù)據(jù)之間的差異[11]。采用蒙特卡洛模擬產(chǎn)生1000套模擬數(shù)據(jù)集，使用R 軟件的NPDE 程序包進(jìn)行計(jì)算和繪圖，考察模型的標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)誤差分布，繪制NPDE 與預(yù)測(cè)值或時(shí)間的關(guān)系圖，以評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性和預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié)果

2.1 患者信息

本研究共納入304 例患者的485 份喹硫平穩(wěn)態(tài)谷濃度檢測(cè)數(shù)據(jù)，血藥濃度檢測(cè)平均值為（220.0±161.3）ng·mL-1。在該研究中有119 例患者（39.2%）診斷為精神分裂癥、分裂型障礙和妄想性障礙（F20-F29），126 例患者（41.4%）被診斷為情感性障礙（F30-F39），59 例患者（19.4%）被診斷為其他精神疾病（F00-F09，F(xiàn)10-F19，F(xiàn)40-F48，F(xiàn)60-F69，F(xiàn)70-F79）。在本研究中兒科患者（≤17 歲）共有13例，其中兩例患者≤12歲，患者年齡最小為10歲，其他患者年齡都在13～17 歲之間。由于兒科患者數(shù)量有限，為了更好地考察年齡對(duì)于喹硫平的群體藥代動(dòng)力學(xué)影響，且考慮到10 歲以上患者肝腎功能較為成熟，因此沒有將該年齡段數(shù)據(jù)排除?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

表1 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2 群體藥代動(dòng)力學(xué)模型

在不納入任何協(xié)變量的基礎(chǔ)模型中，喹硫平的表觀清除率（CL/F）和表觀分布容積（V/F）的群體典型值分別為84.2 L·h-1和1290 L。由于本研究?jī)H納入了喹硫平谷濃度進(jìn)行研究，基礎(chǔ)模型中V/F 的個(gè)體間變異估算值非常?。ǎ?×10-3），說明參數(shù)估算的可靠性較差，所以在后續(xù)的模型中僅考察協(xié)變量對(duì)CL/F 的影響。在協(xié)變量模型前向納入的過程中，年齡、BI 和ALB 對(duì)喹硫平的CL/F 均有顯著影響（ΔOFV ＞3.84，P ＜0.05），而性別、體重、TP、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等對(duì)喹硫平的CL/F 無顯著影響。逆向剔除后，年齡協(xié)變量依然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ΔOFV=15.211，P ＜0.001），而BI 和ALB 協(xié)變量均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ΔOFV ＜6.63，P ＞0.01）最終被剔除，因此將年齡納入最終模型。協(xié)變量最終模型中喹硫平的CL/F 和V/F 的群體典型值分別為83 L·h-1和1350 L，最終模型參數(shù)如式（5）所示。

根據(jù)最終模型，在納入的患者年齡范圍內(nèi)（10～80 歲），模擬了喹硫平表觀清除率參數(shù)的變化（圖1），喹硫平的CL/F 與年齡呈負(fù)相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，喹硫平的CL/F 會(huì)不斷降低。

圖1 患者的年齡與喹硫平CL/F 線性擬合圖

2.3 模型評(píng)價(jià)

模型的擬合優(yōu)度圖見圖2。在最終模型的擬合優(yōu)度圖中，觀測(cè)值隨機(jī)均勻分布在趨勢(shì)線上，同時(shí)個(gè)體預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值的散點(diǎn)圖（圖2A）以及群體預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值的散點(diǎn)圖（圖2B）的趨勢(shì)線顯示該模型具有較好的擬合性。最終模型中的條件加權(quán)殘差隨機(jī)分布在零位線附近，且95%的殘差在-2～2 的條件加權(quán)殘差范圍內(nèi)（圖2C 和2D），說明該模型可以較好地描述數(shù)據(jù)。同時(shí)使用bootstrap 法評(píng)估模型。在1000 個(gè)自舉分析數(shù)據(jù)集中，計(jì)算模型成功估算參數(shù)（最小化成功）的比例為99%，最終模型參數(shù)的估計(jì)值在自舉法計(jì)算參數(shù)的95%置信區(qū)間內(nèi)且該置信區(qū)間不包含0值，表明最終模型的穩(wěn)定性和可靠性。最終模型參數(shù)評(píng)估和自舉法驗(yàn)證結(jié)果如表2 所示。NPDE 模型驗(yàn)證結(jié)果（圖3）顯示，NPDE 的直方圖（圖3A）和標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布Q-Q 圖（圖3B）均呈正態(tài)分布。模擬數(shù)據(jù)集的NPDE與時(shí)間（圖3C）和與群體預(yù)測(cè)值（圖3D）的散點(diǎn)圖沒有顯示出明顯的趨勢(shì)。綜上表明最終模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。

圖2 最終模型的擬合優(yōu)度圖（A）喹硫平觀測(cè)值-個(gè)體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖；（B）喹硫平觀測(cè)值-群體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖；（C）條件加權(quán)殘差-群體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖；（D）條件加權(quán)殘差-給藥后時(shí)間散點(diǎn)圖

圖3 最終模型的正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差檢驗(yàn)圖（A）正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差疊加標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布密度直方圖；（B）正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差-標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的Q-Q 圖；（C）正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差對(duì)給藥后時(shí)間的散點(diǎn)圖；（D）正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差對(duì)群體預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖

表2 最終模型參數(shù)評(píng)估和自舉法驗(yàn)證結(jié)果

3 討論

本研究采用一級(jí)吸收和消除的單室模型建立了中國(guó)精神分裂癥及情感性障礙患者喹硫平速釋片的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。該模型考察了生理因素（包括年齡、體重、性別等）以及實(shí)驗(yàn)室檢查（BI、TP、ALB、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等）對(duì)喹硫平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。通過擬合優(yōu)度診斷圖、自舉法和正態(tài)化預(yù)測(cè)分布檢驗(yàn)進(jìn)行模型驗(yàn)證，結(jié)果表明建立的最終模型具有穩(wěn)定性和可靠性。

本研究結(jié)果表明中國(guó)精神分裂癥及情感性障礙患者的喹硫平CL/F和V/F群體典型值分別為83 L·h-1和1350 L。其CL/F與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的范圍（55～87 L·h-1）相似[12-14]，而V/F與文獻(xiàn)報(bào)道的277～710 L有一定差異[13，14]。這可能與不同研究中患者的生理病理差異、服用喹硫平的劑型不同、血藥濃度數(shù)據(jù)采集時(shí)間及檢測(cè)方法等因素有關(guān)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡與喹硫平的CL/F呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，而其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對(duì)喹硫平代謝沒有顯著影響。Zhou D等[12]根據(jù)中國(guó)和西方患者進(jìn)行的6 項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立了喹硫平速釋和緩釋制劑的PPK 模型并比較其參數(shù)，結(jié)果顯示喹硫平的PK 參數(shù)在男性和女性之間、西方和中國(guó)患者之間相似，同時(shí)考察了肝功能指標(biāo)（ALT、AST、BI），發(fā)現(xiàn)其對(duì)喹硫平的PK 參數(shù)無顯著影響，最終結(jié)論是喹硫平速釋和緩釋制劑的PK 參數(shù)僅受患者年齡的影響。Fukushi R等[13]建立了日本雙相情感障礙患者喹硫平緩釋片的PK 模型，協(xié)變量模型顯示γ-GTP 的增加可能會(huì)降低喹硫平緩釋片的CL/F，但其發(fā)現(xiàn)將患者的最大γ-GTP 濃度與其中位數(shù)比較，其預(yù)測(cè)的喹硫平CL/F值僅降低了約30%，這與其模型中模擬的表觀清除率個(gè)體間差異（32.6%）相似。因此，其得出結(jié)論γ-GTP 對(duì)喹硫平CL/F的影響可能在臨床上并不重要，最終結(jié)果顯示沒有找到影響喹硫平藥代動(dòng)力學(xué)的重要協(xié)變量。而在本研究建立的喹硫平PPK 模型中，年齡是唯一影響喹硫平CL/F參數(shù)的重要協(xié)變量，該結(jié)論與Zhou D等[12]報(bào)道的結(jié)果一致。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)其他肝功能指標(biāo)（TP、ALB、γ-GTP）和腎功能指標(biāo)（SCr）對(duì)喹硫平CL/F的影響，也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于喹硫平主要通過CYP3A4 和CYP3A5 酶進(jìn)行代謝，CYP3A4 酶抑制劑（如伊曲康唑、酮康唑、西咪替丁等）與喹硫平合并用藥可能導(dǎo)致喹硫平血藥濃度增加，而CYP3A4 酶誘導(dǎo)劑（如苯巴比妥、苯妥英、利福平等）則可能導(dǎo)致喹硫平血藥濃度降低，CYP3A5 酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑尚未見報(bào)道。但本研究中的患者未與上述藥物聯(lián)用，最主要的合并用藥是氯氮平（n=28，9.2%）、利培酮（n=47，15.5%）等抗精神病藥物和丙戊酸鈉（n=119，39.4%）、碳酸鋰（n=25，8.2%）等心境穩(wěn)定劑，其他合并用藥（如氨磺必利、艾司西酞普蘭等抗精神病藥和抗抑郁藥物）的例數(shù)在整體患者人群中占比過低，也未有研究顯示喹硫平與這些藥物之間存在藥動(dòng)學(xué)相互作用，因此本研究未考察合并用藥對(duì)喹硫平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響。由于喹硫平主要通過肝臟代謝、腎臟排泄，嚴(yán)重肝腎功能不全的患者對(duì)喹硫平藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響較大，因此排除重度肝腎功能不全的患者。此外，有研究顯示喹硫平在體內(nèi)的PK 參數(shù)與患者CYP3A5 酶的基因多態(tài)性有相關(guān)性[15]，因此在后續(xù)研究中還需考察該因素的影響。

本研究的不足主要為納入的樣本數(shù)有限，所建模型的外推性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，由于本研究的喹硫平濃度主要是從常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中回顧性分析獲得的谷濃度，缺少分布相和吸收相的樣本，雖可獲得較為可靠的CL/F值，但對(duì)V/F估算效果不佳，由于建模過程中V/F的個(gè)體間變異非常小（＜1×10-3），而個(gè)體間變異的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤過大（100%），說明參數(shù)估算的可靠性較差。因此，為獲得較為可靠的結(jié)果,本研究中僅考察協(xié)變量對(duì)CL/F的影響。下一步研究將進(jìn)一步優(yōu)化采集方案,盡可能考察協(xié)變量對(duì)V/F的影響。

目前國(guó)外研究主要集中于喹硫平緩釋片的PPK 分析[12，13]，其速釋片的PPK 研究相對(duì)較少，特別是對(duì)于中國(guó)精神分裂癥和情感障礙患者的喹硫平PPK 研究還尚未見報(bào)道。因此本研究是對(duì)國(guó)內(nèi)外喹硫平速釋片PPK 研究數(shù)據(jù)的較好補(bǔ)充。隨著年齡的增長(zhǎng)，肝臟等器官的形態(tài)和功能也會(huì)發(fā)生變化，同時(shí)喹硫平主要由CYP3A4/5 酶代謝，而老年患者中肝臟CYP3A 酶含量也會(huì)隨著年齡下降，這可能也是導(dǎo)致喹硫平藥物清除率下降的原因[16]。該研究提示在臨床用藥中，老年患者可能需要減少用藥劑量或延長(zhǎng)用藥間隔。

本研究首次建立了中國(guó)精神分裂癥及情感性障礙患者喹硫平的PPK型，并考察了多種因素對(duì)喹硫平PK 參數(shù)的影響，結(jié)果表明年齡是影響喹硫平清除率的重要因素。該研究可為臨床制定喹硫平個(gè)體化給藥方案提供依據(jù)。