中醫(yī)辨證治療早期帕金森病自主神經(jīng)功能障礙臨床研究

李慧 ，袁曉蕾 ，葉青 ，胡鈺卿 ，謝治國 ，秦立云 ，袁燦興 ，張煜 ，王長德 ，施榮

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092；3.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082； 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率逐年上升[1-2]，2015年全球PD患病人數(shù)約700萬例，預(yù)計到2040年可達(dá)1 300萬[3]。PD的臨床表現(xiàn)以運動和非運動癥狀為主，自主神經(jīng)功能障礙是非運動癥狀的一個重要方面，可發(fā)生在疾病任何階段[4-6]，甚至早于運動癥狀之前多年出現(xiàn)[7-9]。自主神經(jīng)功能障礙早期發(fā)展會加重運動癥狀，加快疾病進展，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[10-11]。目前，左旋多巴（LD）是治療PD的一線用藥，可有效改善患者運動癥狀，但對非運動癥狀療效甚微，并隨著病情進展和藥物劑量增加，會導(dǎo)致運動并發(fā)癥的發(fā)展和非運動癥狀惡化[12]。近年來，眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有增效減毒作用，聯(lián)合西藥治療可明顯延緩PD進展。本研究采用多中心、隨機雙盲、安慰劑對照原則，以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)，觀察中藥辨證分型治療對早期PD患者自主神經(jīng)功能障礙的臨床療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療早期PD提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月－2021年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院4家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科早期PD患者292例，采用隨機數(shù)字表分為中藥組和對照組各146例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會審批（2018LCSY459）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[13]制定西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[14]分為4種證型。①肝腎不足型：頭部或肢體震顫日久，形體消瘦，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，善忘，失眠多夢，口燥咽干，遺精或遺尿，婦女月經(jīng)不調(diào)；舌質(zhì)黯紅，苔少，脈細(xì)弦或細(xì)數(shù)。②氣血不足型：頭搖，肢體震顫，面色?白，表情淡漠，頭昏眼花，神疲懶言，氣短乏力，心悸健忘，納呆；舌體胖大，舌質(zhì)淡紅，苔薄白滑或白膩，脈細(xì)無力或沉細(xì)。③氣滯血瘀型：面色晦滯，口唇色黯，眼睚黯黑，肌膚甲錯，肢體拘攣，局部的疼痛，痛有定處；舌紫黯或有瘀點，脈細(xì)澀或結(jié)代。④痰熱動風(fēng)型：頭部振搖或肢體震顫日久，行動遲緩，胸脅脹滿疼痛，喜嘆息，肢體局部有刺痛，口淡不渴，便秘；舌質(zhì)黯淡，苔薄白，脈弦細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。H-Y 分級≤2.5 級[15]；②出現(xiàn)PD癥狀且存在自主神經(jīng)功能障礙；③年齡30～80歲，性別不限；④自愿受試并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①H-Y分級≥3級；②繼發(fā)性和遺傳變性的PD綜合征、多系統(tǒng)變性疾??；③伴其他嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；④有嚴(yán)重心、肺、腎疾病，精神病患者；⑤濫用藥物史或酗酒史；⑥參與其他課題或孕期及哺乳期婦女。

1.6 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①試驗開始后發(fā)現(xiàn)病例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②未曾使用研究藥物，或服藥依從性差，服藥量＜80%或＞120%，或合并使用其他中藥及中成藥者；③在隨機化之后資料不全或無任何檢測記錄者。

1.7 研究方法

依照盲法要求通過SAS軟件產(chǎn)生4種中醫(yī)證型區(qū)組隨機分配表，中藥組和對照組按1∶1比例分組，盲底一式兩份分別存放于臨床試驗負(fù)責(zé)單位和申辦者處。入組后由2名研究人員分別對受試者進行辨證，若不一致，由第3名研究人員再次評定。確定證型后受試者收到一個在不透明信封中的研究編號，中藥顆粒劑和安慰劑藥物由藥廠人員提前進行編號，藥品由研究人員按編號發(fā)放，受試者、研究人員、數(shù)據(jù)收集評估人員均處于盲態(tài)。待病例收集結(jié)束，建立數(shù)據(jù)庫，在盲態(tài)核查數(shù)據(jù)鎖定后進行第一次揭盲（即列出處理組別1組和2組），統(tǒng)計分析后進行第二次揭盲得出結(jié)果。

在九年級的教材中，過去分詞短語的出現(xiàn)頻率有了較明顯增加。過去分詞短語與被動語態(tài)及一般過去時的謂語動詞的相似性，給學(xué)生的學(xué)習(xí)和理解帶來了較大的困難。特別是句子中出現(xiàn)了較多結(jié)構(gòu)，句子比較復(fù)雜時，盡管這一部分內(nèi)容在不少地方不是中考考查范圍，但英語教師在教學(xué)時，還是要多想辦法，多加講解，讓學(xué)生能理解，能區(qū)分，甚至能很好地運用。

1.8 治療方法

中藥組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上予平顫方（枸杞子12 g、桑寄生15 g、天麻9 g、白芍15 g、僵蠶9 g、全蝎3 g、天南星15 g、莪術(shù)12 g），根據(jù)證型加減藥物。肝腎不足型予熟地平顫顆粒（加熟地黃12 g、肉蓯蓉12 g），氣血不足型予黃芪平顫顆粒（加黃芪15 g、丹參12 g），氣滯血瘀型予逐瘀平顫顆粒（加桃仁12 g、木香9 g），痰熱動風(fēng)型予滌痰平顫顆粒（加青礞石30 g、制大黃9 g）。由江蘇天江藥業(yè)有限公司分別制成免煎顆粒劑，8 g/袋，批號1410302，每次1袋，早晚沖服，療程24周。

對照組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，根據(jù)不同證型予相應(yīng)證型的中藥安慰劑顆粒（含10%中藥，加食用乳糖、苦味劑、淀粉和色素等輔料，外形、氣味同研究藥物基本一致，由江蘇天江藥業(yè)有限公司制成免煎顆粒劑，8 g/袋），每次1袋，早晚沖服，療程24周。

合并用藥：觀察期間除規(guī)定的試驗用藥外，繼續(xù)使用可換算為LD等效劑量的PD藥物（如多巴絲肼片、多巴胺激動劑、COMT抑制劑、卡左雙多巴、MAO-B抑制劑），劑量穩(wěn)定至少30 d。根據(jù)患者情況可調(diào)整PD藥物的劑量，做好記錄。禁止使用不能換算為LD等效劑量的藥物（如金剛烷胺、苯海索）。

1.9 觀察指標(biāo)

1.9.1 量表評分

于治療前及治療12、24 周觀察2 組以下評分。①自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）[16]用以評估PD的自主神經(jīng)功能癥狀，包含23條自主神經(jīng)功能癥狀，其中胃腸道癥狀7條、泌尿道癥狀6條、心血管癥狀3條、體溫調(diào)節(jié)功能癥狀4條、瞳孔調(diào)節(jié)功能癥狀1條，以及性功能癥狀男性2 條、女性2 條。每條癥狀均有4個選項，代表每個癥狀出現(xiàn)的頻率，0分表示沒有癥狀，3分表示經(jīng)常有癥狀。分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越頻繁。②帕金森病綜合評分量表（UPDRS）Ⅱ評估日常活動，UPDRSⅢ評估運動功能[17]。

1.9.2 左旋多巴用量

于治療前及治療12、24周記錄各組患者LD用量。

1.9.3 安全性指標(biāo)

治療前后進行生命體征評估，完善體格檢查。治療期間監(jiān)測心電圖和血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)檢查，觀察各組不良事件發(fā)生率。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料中非等級資料采用卡方檢驗，等級資料采用Wilcoxon檢驗。重復(fù)測量連續(xù)性資料采用多重比較配對t檢驗（Bonferroni法）進行不同時點組內(nèi)比較，重復(fù)測量非連續(xù)型資料采用廣義估計方程（GEE）進行不同時點組間比較。采用線性回歸分析評估自主神經(jīng)積分變化與運動癥狀積分變化關(guān)系。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

共脫落34例（依從性差剔除19例，主動退出11例，不能耐受中藥4例）。其中，治療12周對照組脫落13例，中藥組脫落12例；治療24周對照組及中藥組均脫落17例。最終完成258例，2組各129例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 早期PD患者一般資料2組比較

2.2 2 組不同時點帕金森病綜合評分量表Ⅱ、Ⅲ評分及左旋多巴用量比較

與本組治療前比較，對照組治療12、24 周UPDRSⅡ、Ⅲ評分及LD用量與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；中藥組治療12、24周UPDRSⅡ、Ⅲ評分與治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），LD用量與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。中藥組治療24周UPDRSⅡ、Ⅲ評分明顯低于對照組（P＜0.01），中藥組12、24 周LD 用量與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。重復(fù)測量時間比較顯示，UPDRSⅡ、Ⅲ評分治療前及治療12、24 周差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），LD用量治療前及治療12、24周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 早期PD患者UPDRSⅡ、Ⅲ評分及LD用量2組不同時點比較（±s）

表2 早期PD患者UPDRSⅡ、Ⅲ評分及LD用量2組不同時點比較（±s）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組同時點比較，▲▲P＜0.01

中藥組（129例）9.520±5.041 8.530±4.781**7.950±4.775**▲▲12.700±6.112 11.070±5.192**10.030±5.563**▲▲419.33±177.652 407.75±184.456 398.82±187.676指標(biāo)UPDRSⅡ（分）UPDRSⅢ（分）LD用量/（mg/d）時間治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周對照組（129例）9.840±5.329 9.540±5.190 10.030±4.902 12.180±5.797 11.520±5.509 11.800±4.778 404.65±191.828 396.12±202.897 399.81±217.397

2.3 2組不同時點自主神經(jīng)癥狀量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療12、24周SCOPA-AUT總分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）；中藥組治療24周該評分低于對照組（P＜0.01）。與本組治療前比較，對照組治療12、24周體溫調(diào)節(jié)功能及治療24周泌尿道癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；中藥組治療12、24周體溫調(diào)節(jié)功能及胃腸道、心血管、泌尿道癥狀評分降低（P＜0.01）。中藥組治療12、24周心血管癥狀評分低于對照組（P＜0.05，P＜0.01），治療24周胃腸道癥狀評分低于對照組（P＜0.01）。重復(fù)測量時間比較顯示，SCOPA-AUT總分及各單項評分治療前及治療12、24周差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表3。

表3 早期PD患者SCOPA-AUT總分及各單項評分2組不同時點比較（±s，分）

表3 早期PD患者SCOPA-AUT總分及各單項評分2組不同時點比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組同時點比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

指標(biāo)總分胃腸道癥狀心血管癥狀泌尿道癥狀體溫調(diào)節(jié)功能性功能瞳孔調(diào)節(jié)功能中藥組（129例）8.590±5.876 6.310±4.520**5.060±3.684**▲▲3.420±2.452 2.760±2.091**2.320±1.811**▲▲3.130±2.851 2.420±2.235**▲2.020±1.904**▲▲0.630±0.993 0.350±0.757**0.220±0.599**1.300±1.827 0.720±1.305**0.460±1.008**0.020±0.196 0.020±0.124 0.020±0.124 0.090±0.307 0.050±0.211 0.040±0.194時間治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周治療前治療12周治療24周對照組（129例）8.450±6.349 7.390±5.523*6.920±5.013**3.540±2.918 3.330±2.562 3.340±2.290 2.810±2.417 2.580±2.160 2.300±1.939 0.740±1.163 0.600±0.995 0.510±0.936**1.260±1.835 0.770±1.439**0.670±1.155**0.030±0.248 0.050±0.360 0.020±0.176 0.060±0.300 0.050±0.260 0.090±0.331

2.4 2組同一證型自主神經(jīng)癥狀量表評分比較

與本組治療前比較，對照組治療后痰熱動風(fēng)型和肝腎不足型體溫調(diào)節(jié)評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。中藥組治療后氣血不足型SCOPA-AUT總分、泌尿道癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），氣滯血瘀型SCOPA-AUT總分、體溫調(diào)節(jié)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），痰熱動風(fēng)型SCOPA-AUT總分及胃腸道癥狀、泌尿道癥狀、體溫調(diào)節(jié)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），肝腎不足型SCOPA-AUT總分及胃腸道癥狀、泌尿道癥狀、心血管總分及體溫調(diào)節(jié)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

與對照組比較，中藥組氣滯血瘀型SCOPA-AUT總分及胃腸道、心血管癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肝腎不足型SCOPA-AUT總分及胃腸道癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；氣血不足型泌尿道癥狀評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；痰熱動風(fēng)型SCOPA-AUT 總分及各單項評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2組早期PD患者不同證型SCOPA-AUT總分及各單項評分比較（±s，分）

表4 2組早期PD患者不同證型SCOPA-AUT總分及各單項評分比較（±s，分）

注：瞳孔調(diào)節(jié)功能及性功能組內(nèi)與組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不予統(tǒng)計；與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

指標(biāo)總分對照組中藥組泌尿道癥狀胃腸道癥狀心血管癥狀體溫調(diào)節(jié)功能例數(shù)37 24 16 52 37 24 16 52 37 24 16 52 37 24 16 52 37 24 16 52證型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型評分1.973±0.795 0.917±0.987 2.250±1.209 1.270±0.671 0.703±2.482-0.083±0.431 0.375±0.527-0.077±0.293 0.676±1.987 0.333±0.223 0.250±0.271 0.231±0.150 0.297±1.372-0.167±0.223 0.278±0.257 0.327±0.151 0.300±1.700 0.375±0.331 0.983±0.411**0.654±0.225**例數(shù)41 21 18 49 41 21 18 49 41 21 18 49 41 21 18 49 41 21 18 49評分3.024±4.379**3.095±1.055*4.500±1.140**3.776±0.691**0.489±1.690 1.000±0.460 1.722±0.497*1.429±0.301**1.561±2.291**0.810±0.397 1.167±0.429*0.857±0.260**0.366±0.994 0.381±0.238 0.313±0.273 0.510±0.156**0.561±1.776 0.952±0.354*1.438±0.406**0.878±0.232**Z值1.000 2.734 0.867 3.116 0.364 2.483 1.720 4.098 2.085 0.631 1.467 1.642 0.596 2.363 0.384 1.080 1.305 1.047 0.129 1.417 P值0.317 0.006 0.386 0.002 0.716 0.013 0.086＜0.001 0.037 0.528 0.142 0.101 0.551 0.018 0.701 0.280 0.192 0.295 0.898 0.156

2.5 對照組不同證型自主神經(jīng)癥狀量表評分比較

對照組氣血不足型、氣滯血瘀型、痰熱動風(fēng)型、肝腎不足型4種證型，除體溫調(diào)節(jié)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）外，SCOPA-AUT 總分及心血管癥狀、泌尿道、胃腸道組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；重復(fù)測量時間比較顯示，對照組不同時點SCOPA-AUT總分及泌尿道癥狀、體溫調(diào)節(jié)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨治療時間延長，泌尿道癥狀、體溫調(diào)節(jié)功能評分逐漸下降。見表5。

表5 對照組早期PD患者不同證型SCOPA-AUT總分及各單項評分比較（±s，分）

表5 對照組早期PD患者不同證型SCOPA-AUT總分及各單項評分比較（±s，分）

注：瞳孔調(diào)節(jié)功能及性功能組內(nèi)與組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不予統(tǒng)計；與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

指標(biāo)總分胃腸道癥狀泌尿道癥狀心血管癥狀體溫調(diào)節(jié)功能治療24周7.486±0.810 6.625±1.005 9.563±1.231 5.846±0.683 3.541±0.373 3.250±0.463 4.375±0.567 2.923±0.315 2.243±0.313 2.667±0.388 3.250±0.475**1.904±0.264*0.676±0.154 0.417±0.191 0.688±0.234 0.385±0.130 0.946±0.186 0.208±0.231 1.000±0.283 0.577±0.157證型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型例數(shù)37 24 16 52 37 24 16 52 37 24 16 52 37 24 16 52 37 24 16 52治療前9.459±1.022 7.542±1.269 11.813±1.554 7.115±0.862 4.243±0.470 3.167±0.583 4.750±0.714 2.846±0.396 2.919±0.392 3.500±0.486 3.500±0.596 2.212±0.330 0.973±0.188 0.250±0.234 1.000±0.286 0.712±0.159 1.243±0.293 0.583±0.364 2.438±0.446 1.231±0.247治療12周8.027±0.890 6.417±1.105 10.500±1.353 6.423±0.751 3.649±0.413 3.125±0.513 4.688±0.628 2.769±0.349 2.73±0.354 2.583±0.440 3.375±0.539*2.231±0.299 0.676±0.163 0.333±0.202 1.000±0.247 0.558±0.137 0.811±0.235 0.250±0.291 1.250±0.357 0.827±0.198

2.6 中藥組不同證型自主神經(jīng)癥狀量表評分比較

中藥組氣血不足型、氣滯血瘀型、痰熱動風(fēng)型、肝腎不足型4種證型SCOPA-AUT總分及胃腸道、泌尿道、心血管癥狀、體溫調(diào)節(jié)功能評分組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；重復(fù)測量時間比較顯示，中藥組不同時點SCOPA-AUT總分及胃腸道、泌尿道、心血管癥狀和體溫調(diào)節(jié)功能評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），各單項評分隨治療時間延長而逐漸下降。見表6。

表6 中藥組早期PD患者不同證型SCOPA-AUT總分及各單項評分比較（±s，分）

表6 中藥組早期PD患者不同證型SCOPA-AUT總分及各單項評分比較（±s，分）

注：瞳孔調(diào)節(jié)功能及性功能組內(nèi)與組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不予統(tǒng)計；與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

指標(biāo)總分胃腸道癥狀泌尿道癥狀心血管癥狀體溫調(diào)節(jié)功能治療24周5.22±0.580**4.286±0.810*5.222±0.875**5.204±0.530**2.415±0.284 1.857±0.397 2.667±0.428*2.306±0.260**1.878±0.300**1.762±0.419 2.222±0.452*2.163±0.274**0.293±0.094 0.095±0.131 0.111±0.142 0.245±0.086**0.537±0.158 0.524±0.221*0.167±0.239**0.469±0.145**證型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型氣血不足型氣滯血瘀型痰熱動風(fēng)型肝腎不足型例數(shù)41 21 18 49 41 21 18 49 41 21 18 49 41 21 18 49 41 21 18 49治療前8.244±0.922 7.381±1.288 9.722±1.391 8.980±0.843 2.902±0.377 2.857±0.527 4.389±0.57 3.735±0.345 3.439±0.448 2.571±0.626 3.389±0.676 3.021±0.411 0.659±0.155 0.476±0.217 0.389±0.235 0.755±0.142 1.098±0.288 1.476±0.402 1.444±0.434 1.347±0.263治療12周6.049±0.707**5.143±0.988*6.444±1.067**6.980±0.647**2.488±0.325 2.238±0.455 2.889±0.491**3.163±0.298 2.268±0.350**1.952±0.489 2.944±0.528 2.551±0.320 0.463±0.118 0.190±0.165 0.167±0.178 0.388±0.108*0.707±0.205 0.762±0.287 0.444±0.310*0.816±0.188*

2.7 中藥組自主神經(jīng)癥狀評分變化與帕金森病綜合評分量表Ⅱ、Ⅲ評分變化的相關(guān)性

采用線性回歸分析，觀察中藥組SCOPA-AUT評分變化與UPDRSⅡ、Ⅲ評分變化，結(jié)果顯示中藥組SCOPA-AUT評分變化與UPDRSⅡ、Ⅲ評分變化關(guān)系密切且呈正相關(guān)。見圖1。

圖1 中藥組早期PD患者SCOPA-AUT評分與UPDRSⅡ、Ⅲ評分相關(guān)性

2.8 安全性評價

2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖均無明顯變化。中藥組頭暈、惡心反胃各2例，便秘3例；對照組頭暈4例、惡心反胃3例、便秘6例，均輕微、短暫，無需治療即可緩解或消除。無患者因不良事件而退出試驗。2組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

自主神經(jīng)功能障礙是PD常見的非運動癥狀。在一項早期PD研究中，至少有一種自主神經(jīng)癥狀在基線檢查時已被發(fā)現(xiàn)，在3年后100%出現(xiàn)[18]。目前，針對自主神經(jīng)功能障礙缺乏特異性治療，隨著病情進展，不良反應(yīng)也伴隨出現(xiàn)[19]。胃腸道、泌尿道、心血管等系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙在非運動癥狀中表現(xiàn)最為顯著[20]，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其并發(fā)癥也會間接或直接增加PD的致死率或致殘率[21]。如體位性低血壓與跌倒風(fēng)險和認(rèn)知障礙相關(guān)[22]，吞咽困難造成患者營養(yǎng)不良并增加吸入性肺炎的風(fēng)險[23-24]，胃輕癱、腸道吸收功能下降影響PD藥物的療效[25]，便秘會出現(xiàn)乙狀結(jié)腸扭轉(zhuǎn)、腸梗阻等潛在風(fēng)險[26-27]。近年研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)功能障礙與疾病進展相關(guān)[28-29]，癥狀出現(xiàn)越早，疾病進展越快，生存時間越短[30-31]。有研究報道，PD早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙亦與疾病預(yù)后不佳相關(guān)[32]，說明PD患者自主神經(jīng)癥狀惡化會影響運動癥狀，反之運動癥狀加重也會增加患者自主神經(jīng)功能障礙，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)。因此，早期緩解PD患者自主神經(jīng)功能障礙對提高患者生存質(zhì)量具有積極意義。

平顫方是由已故上海名中醫(yī)胡建華教授創(chuàng)立的治療PD 驗方。胡教授認(rèn)為，本病病變部位主要在肝、脾、腎，以肝、腎為中心，病機為本虛標(biāo)實，本虛為肝腎虧損、臟腑功能失調(diào)，標(biāo)實為風(fēng)火痰瘀毒互結(jié)、蘊塞腦竅，故以滋補肝腎、通絡(luò)解毒為PD的治療法則。方中以枸杞子、桑寄生補益肝腎，滋陰補血，二者為君；白芍養(yǎng)血柔肝，天麻平肝潛陽，共為臣藥；僵蠶熄風(fēng)止痙，全蝎通絡(luò)解痙，天南星化痰熄風(fēng)，莪術(shù)破血逐瘀。諸藥共奏滋補肝腎、行氣活血、通絡(luò)解毒之效。在辨證基礎(chǔ)上根據(jù)證型加減用藥，肝腎不足型加熟地黃、肉蓯蓉增其補腎填精之效，氣血不足型加黃芪、丹參添其益氣養(yǎng)血之功，氣滯血瘀型加桃仁、木香助其行氣活血之用，痰熱動風(fēng)型加青礞石、大黃降其頑痰實火。前期臨床研究顯示，平顫方可顯著改善PD 運動癥狀、抑郁狀態(tài)、睡眠及認(rèn)知功能障礙[33-35]。動物實驗表明，平顫方可抑制α-突觸核蛋白的過度表達(dá)以減少神經(jīng)元凋亡和黑質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺D1、D2受體基因表達(dá)和受體激活，減少LD對突觸后膜刺激，對抗錯誤折疊的α-突觸核蛋白聚集過程，對PD起到神經(jīng)保護作用[36-37]。

本研究結(jié)果顯示，中藥可改善早期PD患者運動功能及自主神經(jīng)功能障礙，治療12周UPDRSⅡ、Ⅲ評分及SCOPA-AUT評分顯著降低，治療24周中藥組療效明顯優(yōu)于對照組。對自主神經(jīng)單項癥狀，中藥組治療12、24周泌尿道、心血管、胃腸道癥狀評分低于治療前，尤其在改善心血管及胃腸道癥狀方面明顯優(yōu)于對照組。采用相關(guān)性研究進一步觀察自主神經(jīng)功能障礙與運動功能障礙關(guān)系發(fā)現(xiàn)，中藥組SCOPA-AUT評分與UPDRSⅡ、Ⅲ評分不僅表現(xiàn)出明確相關(guān)性，且變化趨勢一致，說明以平顫方為基礎(chǔ)的中藥治療能同時改善早期PD患者自主神經(jīng)功能障礙和運動癥狀，不僅提高患者生活質(zhì)量，減少病死率，還能延緩疾病進展。

本研究結(jié)果顯示，不同證型的療效存在差異，中藥組各證型SCOPA-AUT評分均下降，氣滯血瘀型和肝腎不足型自主神經(jīng)功能障礙改善明顯優(yōu)于對照組。自主神經(jīng)單項癥狀評分顯示，胃腸道癥狀方面氣滯血瘀型和肝腎不足型療效明顯，泌尿道癥狀方面氣血不足型療效顯著，心血管癥狀方面氣滯血瘀型有明顯改善，體溫調(diào)節(jié)功能方面氣滯血瘀型、痰熱動風(fēng)型、肝腎不足型評分有下降趨勢。中藥組不同證型間療效差異可能與患者體質(zhì)與病機不同有關(guān)。

綜上所述，以平顫方為基礎(chǔ)的辨證施治對早期PD患者的自主神經(jīng)各項功能障礙安全有效，不同證型患者的療效存在差異，治療時應(yīng)遵循辨證論治原則。