早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層厚度及視盤參數(shù)的變化

吳丹萍,王 雪,廖宇潔,朱皓皓

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是與糖尿病(diabetes mellitus,DM)相關(guān)的高度特異性微血管并發(fā)癥,是工作年齡人群失明的最常見原因,影響全球約1.9億人[1-2]。DR長期以來一直被認(rèn)為是微血管病變,其特征是微血管系統(tǒng)逐漸發(fā)生變化,導(dǎo)致視網(wǎng)膜無灌注、血管通透性增加和眼內(nèi)新生血管生成。然而,越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,視網(wǎng)膜神經(jīng)變性可能先于微血管變化,包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生,并已有研究檢測到視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fibers layer,RNFL)厚度和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(ganglion cell layer,GCL)厚度的變薄[3-6]。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)是一種安全、非接觸、無創(chuàng)的組織成像技術(shù),可快速獲得高軸向分辨率的高質(zhì)量圖像,可定性及定量分析視網(wǎng)膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)[7-8]。因此,本研究應(yīng)用Cirrus HD-OCT測量早期階段DR患者和健康對照組的視盤參數(shù)、視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fibers layer,pRNFL)及黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(macular ganglion cell layer,mGCL)厚度,以期探索用于早期篩查DR的形態(tài)學(xué)觀察指標(biāo)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象臨床橫斷面比較研究,招募2021-08/2022-08于我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病(T2DM)患者152例152眼[無糖尿病視網(wǎng)膜病變(NDR)45例45眼、輕度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)52例52眼、中度NPDR 55例55眼]及同期在我院眼科門診就診的年齡性別相匹配的健康對照組64例64眼納入研究。每一受試者只納入一只眼數(shù)據(jù)進(jìn)行分析(若雙眼都符合納入標(biāo)準(zhǔn),則選取右眼)。四組間的年齡、性別構(gòu)成比及三組DM患者糖尿病病程、空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)和糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲的T2DM患者;(2)早期DR患者(包括NDR、輕度NPDR、中度NPDR患者)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)最佳矯正視力<0.5;(2)存在黃斑水腫;(3)等效球鏡<-6D或>+3D;(4)因明顯屈光介質(zhì)混濁或配合不佳而無法獲得清晰眼底圖像;(5)除DR外,其他會影響視網(wǎng)膜厚度的眼部疾病(如視網(wǎng)膜血管阻塞、黃斑變性、視神經(jīng)炎等);(6)既往眼外傷史和內(nèi)眼手術(shù)史(如視網(wǎng)膜激光、玻璃體切除術(shù)等);(7)青光眼史、青光眼家族史、明確的青光眼視盤改變、雙眼C/D比值差值>0.2;(8)可能影響視覺系統(tǒng)的全身狀況(如帕金森病、多發(fā)性硬化、癡呆等);(9)有眼動或眨眼偽影的OCT圖像或視網(wǎng)膜層自動分割明顯失敗或圖像信號強(qiáng)度<6。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均知情同意。

表1 四組受檢者一般情況比較

1.2 方法受檢者均行詳細(xì)的眼科檢查(包括視力、眼壓、驗(yàn)光、直接檢眼鏡、裂隙燈顯微鏡、免散瞳眼底彩色照相和Cirrus HD-OCT檢查)、FBG和HbA1c檢查。暗室下拍攝分別以視盤和黃斑為中心的標(biāo)準(zhǔn)2視野眼底圖片。由同一位眼底病專家根據(jù)文獻(xiàn)[9]對圖像進(jìn)行DR分級。采用Cirrus HD-OCT 4000,使用Optic Disc cube 200×200模式來進(jìn)行盤周視網(wǎng)膜環(huán)形掃描,獲得4個扇形區(qū)(上方、下方、鼻側(cè)和顳側(cè))及平均的pRNFL厚度和視盤參數(shù)(包括雙眼RNFL厚度對稱性百分比、視盤面積,盤沿面積,平均C/D,垂直C/D,視杯容積),雙眼RNFL厚度對稱性百分比定義為對稱相對的眼間視盤周圍區(qū)域之間的RNFL厚度相似程度。用MacuIar Cube 512×128掃描模式,掃描以黃斑中心凹為中心的6mm×6mm區(qū)域,通過系統(tǒng)中的Ganglion cell OU Analysis分析,得到黃斑旁中心凹總的GCL平均、最小厚度和6個扇形區(qū)(上方、顳上方、顳下方、下方、鼻上方、鼻下方)的平均厚度。

2 結(jié)果

2.1 四組受檢眼視盤參數(shù)比較與健康對照組受檢眼比較,NDR組、輕度NPDR組、中度NPDR組雙眼RNFL厚度對稱性百分比、盤沿面積明顯降低,而平均C/D、垂直C/D明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中度NPDR組與NDR組、輕度NPDR組雙眼RNFL厚度對稱性百分比比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NDR組、輕度NPDR組的杯容積較對照組明顯增加,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四組視盤面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 四組受檢眼視盤參數(shù)比較

2.2 四組受檢眼pRNFL厚度比較與健康對照組受檢眼pRNFL厚度比較,NDR組、輕度NPDR組、中度NPDR組患眼pRNFL平均、上方、下方、顳側(cè)厚度變薄,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中度NPDR組與NDR組、輕度NPDR組間的pRNFL平均、上方、下方厚度比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組與輕度NPDR組、中度NPDR組,及NDR組與中度NPDR組的pRNFL鼻側(cè)厚度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 四組受檢眼pRNFL厚度比較

2.3 四組受檢眼mGCL厚度比較各組間mGCL平均、最小、上方、顳上方、顳下方、下方、鼻下方、鼻上方厚度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與健康對照組受檢眼mGCL厚度比較,NDR組、輕度NPDR組、中度NPDR組患眼mGCL平均、最小、上方、顳上方、顳下方、下方、鼻上方、鼻下方厚度變薄,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。

表4 四組受檢眼mGCL厚度比較

3 討論

DR是主要的全球健康負(fù)擔(dān),早期一般無眼部自覺癥狀。T2DM的早期檢測和視網(wǎng)膜病變的篩查與視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率和嚴(yán)重程度降低相關(guān)[10]。一旦出現(xiàn)臨床可見的視網(wǎng)膜病變,很難逆轉(zhuǎn)損害,DR的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。目前DR的治療主要集中在晚期,此時視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和視力已經(jīng)受到影響[12]。越來越多的證據(jù)證實(shí)視網(wǎng)膜神經(jīng)變性發(fā)生在DR的早期階段[13]。DM患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷在結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度變薄、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生,在功能上表現(xiàn)為視網(wǎng)膜電圖異常、暗適應(yīng)和對比敏感度降低、色覺障礙和微視野檢查結(jié)果異常等[14]。

本研究結(jié)果顯示早期DR眼中的雙眼RNFL厚度對稱性百分比顯著低于健康對照組。Pekel等[15]也發(fā)現(xiàn)與正常受試者相比,T2DM臨床前期DR的雙眼RNFL厚度不對稱性更高。Pekel等[16]報(bào)道1型DM兒童的雙眼RNFL厚度不對稱性程度顯著高于對照組。此結(jié)果支持DM患者視網(wǎng)膜神經(jīng)元的早期病變。此外,據(jù)報(bào)道,視盤周圍平均RNFL厚度的眼間差異可能表明早期青光眼損傷[17]。雙眼RNFL厚度對稱性百分比降低一定程度可反映DM和青光眼患者的早期視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷。

既往研究表明DM對視盤有多方面的影響[18-19]。Terai等[18]在動物模型中發(fā)現(xiàn)DM影響視盤的生物力學(xué)特性。而Elgin等[20]通過視網(wǎng)膜斷層掃描儀檢查發(fā)現(xiàn)無青光眼的1型DM兒童患者眼和健康受試者眼具有相似的視盤地形圖參數(shù)。Pekel等[15]發(fā)現(xiàn)臨床前期DR患者的平均和垂直C/D顯著高于正常受試者。本研究結(jié)果顯示,與健康對照組相比,早期DR眼具有更高的平均和垂直杯盤比、更低的盤沿面積。以上發(fā)現(xiàn)在一定程度可反映在長期隨訪中DM眼相對易患青光眼性視盤損傷,與此相對應(yīng)的,本研究也發(fā)現(xiàn)DM眼的平均RNFL厚度顯著變薄和雙眼RNFL厚度對稱性百分比顯著降低。此外,Rim等[21]的研究顯示與無DM患者相比,DM患者更容易發(fā)生開角型青光眼。推測DM與青光眼之間的關(guān)聯(lián)可能有以下幾種機(jī)制解釋:(1)視神經(jīng)和視網(wǎng)膜血流量的自動調(diào)節(jié)功能受損可導(dǎo)致血流減少和低氧損傷。(2)另外,視網(wǎng)膜對青光眼損傷的易感性增加可能與DM相關(guān)的血管損傷有關(guān)。(3)其他因素,如DM誘導(dǎo)的視盤或小梁網(wǎng)的結(jié)締組織重塑;繼發(fā)于高血糖的神經(jīng)損傷和自主神經(jīng)功能障礙也可能增加DM患者發(fā)生青光眼的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

本研究結(jié)果顯示,與健康對照組比較,早期DR患者的pRNFL厚度及mGCL厚度均顯著變薄。尹玉如等[22]發(fā)現(xiàn)DM患者pRNFL、黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度變薄與DR嚴(yán)重程度相關(guān)。Carpineto等[23]的研究顯示與對照組相比,臨床前期DR的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層復(fù)合體(ganglion cell-inner plexiform layer,GC-IPL)和RNFL厚度顯著降低。Lim等[5-6]報(bào)道,與健康對照組相比,DM患者3a后的pRNFL和mGC-IPL變薄率更高。本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致,支持DM患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性是DR發(fā)病機(jī)制的早期事件,甚至在臨床可見的視網(wǎng)膜微血管變化之前就已經(jīng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)組織病變。既往研究表明,慢性高血糖會引起神經(jīng)血管單元的谷氨酸積累、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和缺血缺氧,導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)變性包括神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生和Müller細(xì)胞活化,最終引起內(nèi)層視網(wǎng)膜的厚度變薄[24-26]。

我們的研究有一些局限性:(1)橫斷面研究,樣本量較小;(2)我們沒有進(jìn)行眼底熒光血管造影,這可能顯示常規(guī)視網(wǎng)膜檢查無法發(fā)現(xiàn)的早期視網(wǎng)膜病變;(3)未根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)眼底照相(ETDRS 7視野照片)進(jìn)行DR評估;(4)對照組的FBG和HbA1c未知,一些健康參與者可能患有亞臨床DM。尚需匹配良好的大規(guī)模前瞻性研究以明確DM患者的視盤參數(shù)及內(nèi)層視網(wǎng)膜變化特征。

總之,與健康對照組相比,早期DM患者具有更多的雙眼RNFL厚度不對稱性、更高的杯盤比、更低的盤沿面積和更薄的pRNFL及mGCL厚度。由于早期發(fā)現(xiàn)DM眼部并發(fā)癥對于維持有用的視力至關(guān)重要,因此內(nèi)層視網(wǎng)膜變薄可能表明DM在出現(xiàn)明顯視網(wǎng)膜病變之前對后極部的初始損傷。由于本研究中使用的檢查技術(shù)對青光眼的診斷具有特異性,我們推測DM可能相對易患青光眼性視網(wǎng)膜損傷。