7例解鳥氨酸拉烏爾菌感染臨床特征分析

李周平，饒芝國，劉音，賀小旭，李苗苗，薛曉艷

航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100049

拉烏爾菌屬存在于自然環(huán)境中，為腸桿菌科兼性厭氧菌，目前發(fā)現(xiàn)植生拉烏爾菌、解鳥氨酸拉烏爾菌、土生拉烏爾菌、電生拉烏爾菌共4 種類型。拉烏爾菌屬相關(guān)的人類感染較為少見，故臨床認(rèn)識相對缺乏。本文總結(jié)某三級醫(yī)院近5 年共7 例解鳥氨酸拉烏爾菌感染患者的臨床資料，分析患者臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)特征，并通過國內(nèi)外文獻(xiàn)回顧，為臨床提供更多診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2022 年12 月某院經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)診斷的7 例解鳥氨酸拉烏爾菌感染患者為研究對象。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，收集入選病例的一般資料、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、治療前后用藥及治療轉(zhuǎn)歸等信息并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

7 例患者中，男性5 例，女性2 例；年齡 2～84歲，平均年齡59.57 歲；住院時間 5～73 天，平均住院時間28.57 天；日均住院費(fèi)用509.24～19 809.05元，平均日均住院費(fèi)用5915.33 元?；颊叩目剖曳植及ǎ褐匕Y加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）2 例、外科病房2 例、內(nèi)科病房2 例、兒科病房1 例；分離出解鳥氨酸拉烏爾菌的患者標(biāo)本來源分布包括：痰標(biāo)本2 例、尿標(biāo)本2 例、血標(biāo)本1 例、膽管引流液標(biāo)本1 例、咽拭子標(biāo)本1 例；感染部位分布為：3 例呼吸道感染、2 例尿路感染、1例膽管感染、1 例血液感染。有4 例患者行侵入性操作。6 例患者接受抗菌藥物治療，1 例無感染癥狀患者考慮定植菌而未使用抗菌藥物。患者一般臨床特征及用藥情況見表1。

表1 患者一般臨床特征及用藥

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

6 例患者出現(xiàn)高熱等感染癥狀，伴隨癥狀包括寒戰(zhàn)（1 例次）、喘憋（2 例次）、咳痰（4 例次）、呼吸困難（1 例次）、呃逆（1 例次）、流涕（1 例次）、下尿路癥狀（1 例次）。此外，2 例次白細(xì)胞升高、4 例次貧血、3 例次肌酐升高、4 例次轉(zhuǎn)氨酶升高、5 例次白蛋白降低、3 例次D-二聚體升高?；颊吲R床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表2。

表2 患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3 微生物培養(yǎng)及影像學(xué)檢查結(jié)果

6 例患者住院期間多次或多部位病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果顯示混合其他病原菌感染，其中4 例（病例1、2、4、6）痰培養(yǎng)分別檢出熱帶念珠菌1 株、白念珠菌1 株、鮑曼不動桿菌2 株、煙曲霉1 株、金黃色葡萄球菌1 株、銅綠假單胞菌2 株、屎腸球菌1 株；2例血培養(yǎng)（病例4、5）分別檢出鮑曼不動桿菌1 株、屎腸球菌2 株；1 例尿培養(yǎng)（病例3）檢出屎腸球菌1 株、大腸埃希菌1 株、光滑念珠菌1 株；1 例膽管引流液培養(yǎng)（病例5）檢出大腸埃希菌1 株、屎腸球菌1 株。4 例胸部CT 或X 線提示炎癥病變。1 例懷疑肺癌、1 例懷疑轉(zhuǎn)移癌?；颊呶⑸锱囵B(yǎng)、影像學(xué)檢查結(jié)果及侵入性操作情況見表3。

表3 患者微生物培養(yǎng)、影像學(xué)檢查結(jié)果及侵入性操作情況

PET-CT：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像

2.4 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

6 例患者標(biāo)本（除病例4）培養(yǎng)顯示對大多數(shù)抗菌藥物敏感，包括哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、亞胺培南、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲唑、阿米卡星。1 例為多重耐藥，對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南、氨曲南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、妥布霉素、阿米卡星均耐藥，對復(fù)方磺胺甲唑、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、黏菌素敏感。在已有藥敏試驗(yàn)結(jié)果中，未發(fā)現(xiàn)對復(fù)方磺胺甲唑、替加環(huán)素、黏菌素耐藥的標(biāo)本?；颊呒?xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 患者細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

4 例患者在培養(yǎng)結(jié)果陽性前接受多種侵入性治療。2 例合并消化道出血，3 例合并肝功能異常，2例合并腎功能不全，2 例合并呼吸衰竭。

病例1、2、3、5、6 感染的病原菌均對培養(yǎng)結(jié)果出來前后選用的抗菌藥物敏感，預(yù)后良好；病例4感染的病原菌對培養(yǎng)結(jié)果出來前應(yīng)用的抗菌藥物耐藥，對培養(yǎng)結(jié)果出來后選用的抗菌藥物敏感，但合并膿毒癥休克而臨床死亡；病例7 無明顯感染癥狀，考慮為定植菌，未接受抗菌藥物治療，預(yù)后良好。

3 討論

拉烏爾菌屬（genus ofRaoultella）以法國細(xì)菌學(xué)家Didier Raoult 的名字命名，為革蘭氏陰性、氧化酶陰性、過氧化氫酶陽性、需氧、不運(yùn)動、莢膜狀棒菌，是具有有氧呼吸和無氧發(fā)酵代謝的兼性厭氧菌。大多數(shù)菌株可以利用檸檬酸鹽和葡萄糖作為唯一的碳源，多存在于水、土壤、植物和哺乳動物的黏膜。該菌屬屬于腸桿菌科，最初被歸入克雷伯菌屬，基于16S rRNA 和rpoB基因分析于2001 年更名為拉烏爾菌屬［1］。該菌屬現(xiàn)包括4 種：植生拉烏爾菌（Raoultellaplanticola，1981 年發(fā)現(xiàn)）、解鳥氨酸拉烏爾菌（Raoultellaornithinolytica，1989 年發(fā)現(xiàn)）、土生拉烏爾菌（Raoultellaterrigena，1981 年發(fā)現(xiàn)）和電生拉烏爾菌（Raoultellaelectrica，2014 年發(fā)現(xiàn)）。其中，植生拉烏爾菌最常從植物中分離出來，土生拉烏爾菌主要從土壤中分離出來，解鳥氨酸拉烏爾菌能產(chǎn)生鳥氨酸脫羧酶［2］，電生拉烏爾菌從以葡萄糖為底物的微生物燃料電池的陽極生物膜中分離出來［3］。

解鳥氨酸拉烏爾菌最常從魚類、蜱蟲、白蟻和水中分離出來［4-5］。拉烏爾菌屬不是高致病病原體，其參與發(fā)病機(jī)制的因素包括其自身結(jié)構(gòu)（脂多糖、多糖膠囊、菌毛）以及分泌的鐵載體、毒素、水解酶和細(xì)菌素等，該細(xì)菌也能夠形成生物膜［2］。Morais 等［4］于2009 年提出，解鳥氨酸拉烏爾菌可引起以發(fā)熱、頭痛和腹痛為主要表現(xiàn)的腸熱樣綜合征（enteric fever-like syndrome），臨床上與傷寒沙門氏菌或其他沙門氏菌引起的腸熱癥難以區(qū)分。Lin 等［6］發(fā)現(xiàn)解鳥氨酸拉烏爾菌可感染魚肉并形成組胺，它能在超過15℃的溫度下快速生長，在25℃和37℃的條件下保存12h 或在15℃保存48h，組胺含量可超過50mg/100g。有研究報道一些食物中毒與食用高組胺含量的魚肉有關(guān)，而解鳥氨酸拉烏爾菌為檢出菌之一［7-9］。

1 項(xiàng)涵蓋12 年共112 例解鳥氨酸拉烏爾菌感染的研究［10］顯示，主要感染部位為尿路感染、呼吸道感染、腸胃感染以及皮膚/傷口感染；合并疾病包括實(shí)體癌、免疫缺陷、糖尿病等；48%的患者接受了有創(chuàng)手術(shù)、30%的患者留置尿管、14%的患者行機(jī)械通氣；合并多種微生物感染者占17%、并發(fā)膿毒癥休克者占5%、并發(fā)菌血癥者占5%。1 項(xiàng)針對2009～2018 年120 例拉烏爾菌屬尿道感染的研究［11］顯示，解鳥氨酸拉烏爾菌感染率為40.8%。近幾年陸續(xù)有病例報道發(fā)現(xiàn)，解鳥氨酸拉烏爾菌感染可導(dǎo)致膿毒性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、人工置換關(guān)節(jié)假體感染［12-16］、肝膿腫［17］、肺膿腫［18］、膽囊炎［19］、闌尾炎［20］、靜脈導(dǎo)管相關(guān)菌血癥［21］、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）［22］。本研究中的解鳥氨酸拉烏爾菌感染患者分布于內(nèi)科、外科、兒科以及ICU，感染部位包括呼吸道、泌尿道、引流液、血液。除1 例考慮定植菌外，其余6 例均出現(xiàn)感染癥狀，且均發(fā)現(xiàn)合并其他病原體感染，提示免疫受損的患者更容易受到該菌的侵襲并致病。

本研究中唯一的死亡患者被證實(shí)為解鳥氨酸拉烏爾菌血流感染，且該菌株為多重耐藥菌株，雖然根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)選擇了針對性抗菌藥物，但患者最終死于膿毒癥及多臟器衰竭。解鳥氨酸拉烏爾菌通常對抗菌藥物敏感，但也可以像克雷伯菌一樣迅速獲得耐藥性。我國多項(xiàng)研究顯示環(huán)境中存在解鳥氨酸拉烏爾菌耐藥菌株：1 項(xiàng)2015～2016 年的研究［23］顯示，在我國零售蔬菜的生菜和番茄樣品中提取到2 株產(chǎn)mcr-1基因的解鳥氨酸拉烏爾菌。Sun等［24］于2017 年從我國農(nóng)村井水中分離出blaKPC-2基因型的解鳥氨酸拉烏爾菌。Zou 等［25］于2018年1 月～2019 年2 月從我國東部某個廢水廠共324例環(huán)境樣本中分離出17 例耐碳青霉烯拉烏爾菌屬，包括15 例解鳥氨酸拉烏爾菌和2 例植生拉烏爾菌；相關(guān)結(jié)果顯示其對亞胺培南、美羅培南、氨芐西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢噻肟、頭孢他啶、復(fù)方磺胺甲唑和磷霉素均耐藥；鑒定出4 種不同的碳青霉烯酶基因，包括blaKPC-2、blaNDM-1、blaNDM-5、blaIMP-4；質(zhì)粒分析結(jié)果表明IncFII（Yp）、IncP6和IncU 介導(dǎo)了blaKPC-2的擴(kuò)散，IncX3 和IncN2介導(dǎo)了blaNDM在環(huán)境中的擴(kuò)散。2020 年，Zou 等［26］從我國某個動物養(yǎng)殖區(qū)的飲用水中也分離出1 株產(chǎn)新德里金屬β內(nèi)酰胺酶1（New Delhi metalloβ-lactamase 1，NDM-1）的解鳥氨酸拉烏爾菌，其攜帶1 種新的IncFIC 型巨質(zhì)粒，對碳青霉烯類、磺胺類抗菌藥物和慶大霉素、四環(huán)素、磷霉素耐藥，考慮有相當(dāng)大的致病潛能。2020 年，Dang等［27］從我國河南省鄭州城市河流沉積物中分離出含有blaNDM-1和blaKPC-2基因的解鳥氨酸拉烏爾菌。2021 年，Pas 等［28］從牛血液培養(yǎng)中分離出多重耐藥解鳥氨酸拉烏爾菌。同年，Cortés-Ortíz 等［29］分離出2 株攜帶blaOXA-232和blaOXA-48基因的解鳥氨酸拉烏爾菌。

近年來，對于導(dǎo)致人感染的耐藥菌株的臨床研究逐漸增多。2017 年，Zhang 等［30］發(fā)現(xiàn)了1 株產(chǎn)亞胺培南水解β-內(nèi)酰胺酶3（imipenemhydrolyzingβ-lactamase 3，IMI-3）的解鳥氨酸拉烏爾菌和1 株產(chǎn)IMI-2 的大腸桿菌，并提供了攜帶blaIMI-3的質(zhì)粒pRJ46C 的完整序列，還發(fā)現(xiàn)1個新的轉(zhuǎn)座子（Tn6306）和ISEcl1-like、ISEc36等其他插入序列可能在blaIMI轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。2018 年，Abbas 等［31］報告1 例解鳥氨酸拉烏爾菌感染的新生兒膿毒癥，血培養(yǎng)顯示該菌株僅對黏菌素和復(fù)方磺胺甲唑敏感，后經(jīng)黏菌素治療好轉(zhuǎn)。2019 年Wang 等［32］首次從健康人體內(nèi)分離出產(chǎn)碳青霉烯酶和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamases，ESBL）的解鳥氨酸拉烏爾菌，分離株中存在結(jié)合型blaNDM-1和blaCTX-M質(zhì)粒，表明了物種間耐藥基因轉(zhuǎn)移的可能性。2023年，Etani 等［33］發(fā)現(xiàn)6 例血培養(yǎng)陽性患者，其中有2 例由于潛在的癌癥惡化而死亡。有研究者認(rèn)為，從血培養(yǎng)中分離出解鳥氨酸拉烏爾菌應(yīng)該引起重視，即使在體外顯示出菌株對抗菌藥物的敏感性，患者的治療結(jié)局可能仍然很差［34］。目前還有報道顯示已分離出2 種新型噬菌體（ISF3、ISF6），有可能被用作抗解鳥氨酸拉烏爾菌新藥的研究［35］。

綜上所述，解鳥氨酸拉烏爾菌感染在臨床尚屬少見，且較為分散，針對其敏感株的臨床療效尚可。但本研究中的耐藥株感染導(dǎo)致臨床死亡病例也應(yīng)引起臨床重視。環(huán)境中耐藥菌的增多以及耐藥基因的轉(zhuǎn)移，都為醫(yī)院感染的控制帶來挑戰(zhàn)。對感染患者進(jìn)行早期病原學(xué)檢查及耐藥性監(jiān)測，尤其重視多重耐藥菌的篩查，有條件的話建議進(jìn)行耐藥基因檢測，有助于合理選用抗菌藥物、提高經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的治療效率、防止耐藥菌進(jìn)一步傳播。

復(fù)方磺胺甲唑
sulfamethoxazole
分子式：C10H11N3O3S

替加環(huán)素
tigecycline
分子式：C29H39N5O8