沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈治療糖尿病心肌病的療效評(píng)價(jià)

劉玲，李乃光，管文娟

濮陽市人民醫(yī)院藥劑科，濮陽 457001

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指獨(dú)立于高血壓心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病等疾病并以心功能障礙和代謝障礙為特征的糖尿病并發(fā)癥，該病可在機(jī)體代謝紊亂及微血管病變的基礎(chǔ)上引起患者心肌廣泛性壞死，進(jìn)而致使心功能異常，最終發(fā)展為心力衰竭［1-2］。目前，尚未明確DCM 的發(fā)病機(jī)制，臨床多通過降血糖藥物聯(lián)用心血管藥物來穩(wěn)定DCM 患者的病情［3］。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑，人體吸收后可通過減少腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖重吸收的濾過作用及降低葡萄糖腎閾值達(dá)到增加尿糖排泄的目的，是臨床治療糖尿病的一線藥物，具有較好的降糖作用［4］。心肌病的藥物治療原則與心力衰竭的治療原則相同，多應(yīng)用利尿劑、擴(kuò)血管藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，如氫氯噻嗪、貝那普利、卡維地洛等。這些藥物均可改善患者的心功能，但與降血糖藥物聯(lián)用時(shí)，有些藥物的適用范圍存在局限性，進(jìn)而降低了聯(lián)合治療的效果。臨床使用的心血管藥物中，沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的療效顯著，但目前鮮有觀察沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用達(dá)格列凈對(duì)DCM 患者臨床療效影響的研究［5］?；诖耍狙芯恐荚谔接懮硯彀颓i沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)DCM患者心功能及糖脂代謝的影響，以期為臨床治療DCM 提供一定的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月～2021 年12 月期間本院收治的104 例DCM 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組52 例。對(duì)照組：男性29 例，女性23 例；年齡38～66 歲，平均年齡（52.37±4.46）歲；病程1～8 年，平均病程（5.12±2.27）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)者25 例，Ⅲ級(jí)者27 例。觀察組：男性28 例，女性24 例；年齡39～67 歲，平均年齡（51.81±5.17）歲；病程1～8 年，平均病程（4.54±2.45）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)者26 例，Ⅲ級(jí)者26 例。兩組性別、年齡、病程和心功能分級(jí)等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理批號(hào)KY2020-09-008）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者。②參考美國紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)［7］，心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)者。③2 型糖尿病者。④意識(shí)清晰可配合研究者。⑤患者及其家屬知曉本研究且已簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎、肝功能嚴(yán)重障礙者。②腎病終末期或透析者。③對(duì)達(dá)格列凈有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者。④36h 內(nèi)接受過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療者。⑤遺傳性或特發(fā)性血管性水腫者。⑥存在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療相關(guān)的血管性水腫既往史者。⑦近期服用過阿利吉侖者。⑧患有膽汁性肝硬化或膽汁淤積者。⑨妊娠及哺乳期婦女。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予鹽酸貝那普利片（成都地奧制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053390，規(guī)格10mg）和達(dá)格列凈片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準(zhǔn)字HJ20170119，規(guī)格：10mg（以C21H25ClO6計(jì)）］口服治療。鹽酸貝那普利片初始劑量為2.5mg/次，qd，第1 次服用需嚴(yán)密監(jiān)視患者體征，如無不良反應(yīng)可在2～4 周內(nèi)依據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量為5mg/次，qd，連續(xù)服用3 個(gè)月。達(dá)格列凈片使用前需評(píng)估患者的腎功能，初始劑量為5mg/次，qd，不受進(jìn)食限制，建議早晨服用?；颊咴诳赡褪艿那闆r下以及需附加血糖控制時(shí)，可將劑量增加至10mg/次，qd，連續(xù)服用3 個(gè)月。

觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片［Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，國藥準(zhǔn)字HJ20170362，規(guī)格以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）］和達(dá)格列凈片口服治療。沙庫巴曲纈沙坦鈉片初始劑量為100mg/次，bid，可與食物同服或空腹服用。觀察患者對(duì)藥物的耐受程度，每2～4 周可適當(dāng)倍增，直至達(dá)到200mg/次，bid。達(dá)格列凈片用法參照對(duì)照組，兩種藥物均連續(xù)服用3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［8］，分為顯效、好轉(zhuǎn)和無效。①顯效：心功能基本恢復(fù)到Ⅰ級(jí)，糖脂代謝基本正常；②好轉(zhuǎn)：心功能改善但尚未達(dá)到Ⅰ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，糖脂代謝較治療前有所改善；③無效：心功能未有改善或者有惡化現(xiàn)象，糖脂代謝未改善?？傆行剩?）=（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能指標(biāo)和6 分鐘步行試驗(yàn)

分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5ml，使用JIDI-17D 離心機(jī)（廣州吉迪儀器有限公司，r=10cm），以3500r/min 于4 ℃離心6 min，取上層血清。采用免疫電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司。同時(shí)應(yīng)用Apogee 8U 彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)（汕頭市超聲儀器研究所股份有限公司）完成心臟彩超檢查，記錄患者左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

觀察并記錄兩組患者治療前后6 分鐘步行試驗(yàn)（six-minute walking test，6MWT），利用計(jì)時(shí)器，測量患者在平坦無障礙的走廊內(nèi)6min 行走的最大距離，速度由患者控制。

1.3.3 糖脂代謝指標(biāo)

分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血和進(jìn)食2h 后的外周靜脈血3ml，使用PUZS-600A 全自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司，京械注準(zhǔn)20182220295）檢測患者全血狀態(tài)下的空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2h PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）與總膽固醇（total cholesterol，TC）。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察并記錄兩組治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析。用Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)計(jì)量資料，符合正態(tài)性分布的以±s 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率（94.23%）高于對(duì)照組（80.77%，P<0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=52，n（%）

2.2 心功能指標(biāo)及6MWT

治療前，兩組BNP、LVEF 和6MWT 比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后，兩組BNP 水平均降低（P<0.05），且觀察組BNP 水平低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組LVEF 和6MWT 均升高（P<0.05），且觀察組LVEF 和6MWT 均高于對(duì)照組（P<0.05）（表2）。

表2 兩組心功能指標(biāo)及6MWT 比較 n=52，±s

表2 兩組心功能指標(biāo)及6MWT 比較 n=52，±s

與同組治療前比較，a：P<0.05，下同。BNP：腦鈉肽；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；6MWT：6 分鐘步行試驗(yàn)

BNP（ng/L）LVEF（%）6MWT（m）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組 2695.82±89.31 2041.48±121.71a35.30±2.32 45.61±3.05a 287.80±13.14 447.31±24.49a觀察組 2690.00±86.60 1537.44±115.25a35.48±2.71 48.21±3.18a 288.92±13.66 539.12±23.17a t 值0.33721.6840.3654.2690.42419.638 P 值0.737<0.0010.716<0.0010.673<0.001組別

2.3 糖脂代謝情況

治療前，兩組FBG、2h PG、TG、TC 水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后，兩組FBG、2h PG、TG、TC 較治療前均有所下降（P<0.05），且觀察組各指標(biāo)水平略低于對(duì)照組，但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組糖脂代謝情況比較 n=52，±s，mmol/L

表3 兩組糖脂代謝情況比較 n=52，±s，mmol/L

FBG：空腹血糖；2h PG：餐后2h 血糖；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇

FBG2h PG治療前治療后治療前治療后對(duì)照組8.37±1.536.49±0.82a10.67±1.628.14±1.52a觀察組7.92±2.006.19±0.86a10.76±1.787.79±1.20a t 值1.2851.8620.2821.309 P 值0.2020.0650.7780.193組別TGTC治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2.42±0.661.91±0.42a5.64±1.774.42±1.78a觀察組2.35±0.701.77±0.51a5.25±1.504.17±1.73a t 值0.5161.4801.2280.729 P 值0.6070.1420.2220.468組別

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。對(duì)照組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，血管性水腫患者停藥后自行消退；觀察組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，輕度腎功能損害者停藥后恢復(fù)正常（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 n=52，n（%）

3 討論

目前，臨床治療DCM 尚無可靠的特效藥，主要通過糖尿病、抗心衰等對(duì)癥治療穩(wěn)定患者病情及改善患者預(yù)后。因此，如何選擇降血糖藥物與抗心衰藥物對(duì)改善DCM 患者的預(yù)后具有重要作用。

FBG 與2h PG 屬于血糖代謝指標(biāo)，可以反映患者體內(nèi)血糖情況，而TG、TC 是血脂監(jiān)測指標(biāo)，可以診斷患者是否存在血脂異常［9-10］。本研究結(jié)果顯示，兩組FBG、2h PG、TG、TC 水平較治療前均有所改善，表明達(dá)格列凈具有較好的降糖效果。分析其原因可能為達(dá)格列凈的主要作用部位在腎小管，由于近曲小管負(fù)責(zé)吸收葡萄糖，使用達(dá)格列凈后可使近曲小管重吸收葡萄糖的能力下降，減少葡萄糖在腎臟的吸收，直接從尿液中排出糖分，從而達(dá)到降糖效果［11-12］。2 組區(qū)別在于抗心衰藥物的選擇，對(duì)照組給予鹽酸貝那普利片，觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦。本研究結(jié)果顯示，服用沙庫巴曲纈沙坦的患者BNP 水平低于對(duì)照組，且LVEF 高于對(duì)照組，提示觀察組患者的心功能改善情況優(yōu)于對(duì)照組。推測沙庫巴曲纈沙坦主要通過抑制分泌腦啡肽酶，阻斷血管緊張素受體，從而抑制血管收縮，改善心肌重構(gòu)，以減輕患者心衰癥狀，改善患者心功能［13-15］。沙庫巴曲纈沙坦含沙庫巴曲和纈沙坦2 種成份，前者屬于腦啡肽酶抑制劑，可使血液循環(huán)中利鈉鈦水平升高，抑制利鈉鈦等物質(zhì)降解，降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)與交感神經(jīng)激活產(chǎn)生的有害作用，從而起到排水、排鈉、擴(kuò)血管、延緩患者心衰進(jìn)展的目的；后者屬于降壓類藥物，作為血管緊張素受體抑制劑，纈沙坦可較好地抑制心肌細(xì)胞增生、避免心肌間質(zhì)細(xì)胞重塑，兩者聯(lián)合，可更好地發(fā)揮協(xié)同作用［16-19］。對(duì)照組給予鹽酸貝那普利治療，雖在一定程度上能夠減輕患者心臟負(fù)荷，緩解心衰癥狀，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐量，但沙庫巴曲纈沙坦心功能改善情況優(yōu)于鹽酸貝那普利。此外，本研究還比較了兩組患者的治療效果，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），說明達(dá)格列凈聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦對(duì)DCM 患者具有一定的積極作用。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相近，對(duì)照組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，血管性水腫患者停藥后自行消退；觀察組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，輕度腎功能損害者停藥后恢復(fù)正常，表明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈治療安全性較高，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈治療DCM 療效顯著，可有效改善患者的心功能和糖脂代謝，且安全性較高。