布托啡諾聯(lián)合舒芬太尼多模式鎮(zhèn)痛對全膝關節(jié)置換術患者術后鎮(zhèn)痛效果觀察

李曉芳，樊騰，張紅偉，馬超，田建民，馬聞苛，高寧寧，楊明月，岳修勤

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科，新鄉(xiāng) 453100

全膝關節(jié)置換術（total knee arthroplasty，TKA）后疼痛反應劇烈，約30%的患者為中度疼痛，60%的患者會經(jīng)歷嚴重疼痛［1］，95%的患者會因為疼痛而產(chǎn)生焦慮不安［2］，因此疼痛是TKA 圍手術期最主要的問題之一［3］，臨床上給予有效鎮(zhèn)痛對于保證TKA 治療效果與安全性至關重要。TKA 創(chuàng)傷較大，而單一鎮(zhèn)痛方式的處理時間多在術后，其改善疼痛療效欠佳，且患者無法早期安全地進行功能鍛煉，從而導致住院時間延長、滿意度降低。近年來，多模式鎮(zhèn)痛（multimodal analgesia，MMA）方案日益受到關注［4-5］，該方案可通過多環(huán)節(jié)作用綜合提高鎮(zhèn)痛特異性，并且強調(diào)通過將多種不同機制的藥物結(jié)合應用，有效減少阿片類藥物用量、降低單一藥物的不良反應發(fā)生風險、避免麻醉藥物的成癮性［6-7］。

如何選擇優(yōu)良的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物是解決圍手術期疼痛的重要問題，也是達到良好手術效果的前提條件［8-9］。酒石酸布托啡諾是20 世紀70 年代人工合成的一種新型麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是經(jīng)典的阿片類受體的激動拮抗劑。有研究表明［10-11］，布托啡諾可激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效價是嗎啡的5～8 倍；還可激動μ受體產(chǎn)生激動和拮抗雙重作用，鎮(zhèn)痛時間久，呼吸抑制和成癮性等不良反應發(fā)生率較低；該藥物對δ受體活性低，患者不易產(chǎn)生煩躁或焦慮感；還可以有效預防和治療術后寒戰(zhàn)。本研究選用布托啡諾聯(lián)合舒芬太尼MMA，對TKA 患者術后鎮(zhèn)痛效果進行臨床觀察，探討其臨床療效和安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇某院2020 年1～12 月?lián)衿谛须p膝全膝關節(jié)置換術的60 例患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30 例。對照組：男性14 例，女性16 例；年齡65～70 歲，平均年齡（68.53±0.84）歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American society of anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級13 例，Ⅱ級17 例。觀察組：男性13 例，女性17 例；年齡65～70 歲，平均年齡（68.66±0.89）歲；ASA分級為Ⅰ級14 例，Ⅱ級16 例。兩組性別、年齡、ASA 分級等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準（倫理批號：EC-022-128），且患者或其家屬已簽署知情同意書。

納入標準：①符合TKA 指征的患者，即病程較長、關節(jié)嚴重畸形、保守治療無效的老年患者［12-14］，且為首次雙膝均行TKA 者。②ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級、年齡65～70 歲者。③術前行肝、腎及凝血功能、心電圖、肺功能、心臟及雙下肢血管彩超等檢查均未見異常者。④有一定的文化水平和理解能力，能配合完成各項評估及隨訪工作者。排除標準：①身體狀況較差，且合并其他疾病者。②術前評估不能耐受全身麻醉者。③具有神經(jīng)叢阻滯禁忌癥者。④近期合并慢性疼痛并連續(xù)使用鎮(zhèn)痛藥1 個月以上者。

1.2 麻醉和手術方法

兩組均行雙膝TKA，術前均禁食8h、禁飲4h；患者入手術室后常規(guī)行心電圖、指脈氧飽和度、心率（heart rate，HR）、血壓和腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）監(jiān)測，建立靜脈通路并經(jīng)左側(cè)橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓。對照組和觀察組均于麻醉誘導前30min 在超聲引導下實施術側(cè)收肌管阻滯（adductor canal block，ACB），采用短軸平面內(nèi)技術，使用TRU100 型便攜式超聲儀（中國深圳駝人生物醫(yī)療電子股份有限公司，序列編號101808010002），6～13MHz 高頻線陣探頭和短斜面神經(jīng)穿刺針（中國蘇州市立普醫(yī)療科技有限公司，規(guī)格22G×80mm，型號REF10713101，批號：2021032506）。取患者仰臥位，都按照先左下肢、后右下肢的順序操作，下肢輕度外旋，將探頭置于大腿內(nèi)側(cè)髂前上棘與髕骨連線中點處，行短軸切面掃描，在縫匠肌的下方、股內(nèi)側(cè)肌和長收肌之間可見股動脈、股靜脈、隱神經(jīng)；以探頭外側(cè)1cm為穿刺點，運用22G 神經(jīng)穿刺針針尖進入縫匠肌下面，股動脈和隱神經(jīng)的側(cè)面后注入0.25%鹽酸羅哌卡因溶液［取鹽酸羅哌卡因注射液（AstraZeneca AB，注冊證號H20140763，規(guī)格10ml∶100mg）100mg，加入氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023200，規(guī)格500ml∶4.5g）稀釋至40ml］，并分別于麻醉誘導前20min 給予0.5μg/kg鹽酸右美托咪定注射液［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規(guī)格2ml∶200μg（按右美托咪定計）］，采用氯化鈉注射液稀釋至50ml并于20min 內(nèi)泵入完畢，之后于麻醉誘導前5min靜脈注射1mg 酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020454，規(guī)格1ml∶1mg）。

所有患者均依次給予依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20020511，規(guī)格10ml∶20mg）0.3mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液［宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054171，規(guī)格1ml∶50μg（按C22H30N2O2S 計）］0.5μg/kg 和羅庫溴銨注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，規(guī)格5ml∶50mg）0.6mg/kg 進行麻醉誘導，置入喉罩，給予注射用鹽酸瑞芬太尼［江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20143315，規(guī)格2mg（按C20H28N2O5計）］、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20040300，規(guī)格50ml∶0.5g）復合吸入體積分數(shù)為1%～2%的吸入用七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20070172，規(guī)格120ml）維持麻醉，麻醉深度維持BIS 值為40～60。以Fabius plus XL 型Primus 麻醉機（上海德爾格醫(yī)療器械有限公司）進行機械通氣，潮氣量6ml/kg，呼吸頻率13 次/min，吸呼比1∶2。于術畢前30min 再次給予酒石酸布托啡諾注射液1mg 靜脈注射，術畢未等患者神志清醒，即帶喉罩接簡易呼吸氣囊呼吸支持送入麻醉恢復室（post-anesthesia care unit，PACU），蘇醒后為患者配置靜脈鎮(zhèn)痛泵，持續(xù)鎮(zhèn)痛48h。所有麻醉及手術均由同一組醫(yī)師完成，所有患者均用靜吸復合全身麻醉喉罩通氣，手術開始前均使用止血帶（壓力45kPa）減少出血，設定時長為1h，如果時間不足則增加30min。采用膝前正中切口、經(jīng)髕旁內(nèi)側(cè)進入關節(jié)腔，外翻髕骨進行手術。術中行內(nèi)外側(cè)間室置換，關節(jié)假體均采用后交叉韌帶替代性、骨水泥固定性假體。術后放置引流管，膝關節(jié)屈曲位縫合關節(jié)囊和皮膚，加壓包扎。手術時間均為2～2.5h，術后麻醉蘇醒時間0.5～1h。術后清醒回病房后可開始活動踝關節(jié)并行肌肉等長收縮鍛煉，術后24h 引流液<50ml，拔除引流管后開始早期行主動和被動屈膝屈髖運動的康復鍛煉，并鼓勵患者盡早下床，在家屬或助行器輔助下行走鍛煉。

1.3 鎮(zhèn)痛方法

兩組患者均行MMA 方案。術前2 天開始口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20140072，規(guī)格0.2g）200mg/次，bid。全麻術前如上所述，患肢均在超聲引導下行ACB；術中行關節(jié)腔周圍“雞尾酒療法”，即1%鹽酸羅哌卡因溶液100mg、注射用倍他米松磷酸鈉（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20080565，規(guī)格按C22H29FO5計2mg）4mg、鹽酸腎上腺素注射液［天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020526，規(guī)格1ml∶1mg（按C9H13NO3計）］0.3mg、鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022436，規(guī)格1ml∶10mg）10mg，加入氯化鈉注射液稀釋至50ml，植入假體前在關節(jié)囊后方、內(nèi)外側(cè)副韌帶處注射15ml，假體固定后在股四頭肌切開線附近及髕骨支持帶組織處注射15ml，剩下的20ml 注入切口內(nèi)肌肉、筋膜、皮下軟組織和皮膚，整個過程避免損傷腓總神經(jīng)和避免注入后方重要血管。

術后鎮(zhèn)痛中，除了膝關節(jié)局部冰敷外，均采用靜脈鎮(zhèn)痛泵持續(xù)靜脈自控鎮(zhèn)痛，蘇醒后為患者配置靜脈鎮(zhèn)痛泵，持續(xù)鎮(zhèn)痛48h。其中，對照組給予枸櫞酸舒芬太尼注射液100μg 聯(lián)合鹽酸右美托咪定注射液200μg，采用氯化鈉注射液稀釋至100ml；觀察組給予酒石酸布托啡諾注射液10mg 聯(lián)合枸櫞酸舒芬太尼注射液 50μg 、鹽酸右美托咪定注射液200μg，采用氯化鈉注射液稀釋至100ml。兩組均設定持續(xù)劑量2ml/h，追加劑量 0.5ml/次，鎖定時間15min，疼痛時可自行按壓追加1 次。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者術后不同時間點（2、4、6、12、24h）的血流動力學指標，包括平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、HR 和經(jīng)皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）。②比較兩組患者術后不同時間點（2、4、6、12、24h）發(fā)生呼吸抑制、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應情況。③比較兩組患者術后不同時間點（1、6、12h）靜息狀態(tài)時的膝關節(jié)疼痛程度。采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估患者的疼痛程度。將痛尺有刻度的一面背向患者，讓患者在直尺上標出能代表自己疼痛程度的相應位置，然后根據(jù)患者標出的位置進行評分。0～2 分為優(yōu)，3～5 分為良，6～8 分為可，>8 分為差。④比較兩組患者術后不同時間點（1、6、12h）的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分。采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分評估鎮(zhèn)靜程度，其中，1 分表示煩躁、不安靜；2 分表示安靜合作；3 分表示嗜睡，能聽從指令；4 分表示能夠喚醒的睡眠狀態(tài)；5 分表示能喚醒但是反應遲鈍；6 分表示呼喚不醒的深睡狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)不同時間點比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 血流動力學指標

兩組患者在術后2、4、6、12、24h 的MAP、HR 和SpO2比較均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）（表1）。兩組術后均生命體征平穩(wěn)，未訴疼痛，未自行按壓鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛效果滿意度高。

表1 兩組MAP、HR 和SpO2 比較 n=30，±s

表1 兩組MAP、HR 和SpO2 比較 n=30，±s

指標時間點對照組觀察組t 值P 值MAP（mmHg）2h84.61±11.1283.52±10.710.380.70 4h82.43±10.9180.51±10.420.690.48 6h78.82±10.3378.46±10.150.130.89 12h77.64±9.9275.22±9.510.960.33 24h75.35±9.7174.90±9.610.180.85 HR（次/min）2h83.71±6.1281.82±6.011.200.23 4h82.90±7.2381.43±6.910.800.42 6h78.71±6.7377.90±6.240.480.63 12h74.52±7.3473.82±7.030.370.70 24h74.13±6.8174.09±6.670.020.98 SpO2（mmHg）2h96.55±1.5697.22±1.431.730.08 4h97.12±1.2397.72±1.151.950.06

續(xù)表

表1 兩組MAP、HR 和SpO2 比較 n=30，±s

MAP：平均動脈壓；HR：心率；SpO2：經(jīng)皮動脈血氧飽和度

指標時間點對照組觀察組t 值P 值6h98.81±1.0299.06±0.871.020.31 12h99.23±0.4499.43±0.381.880.06 24h99.46±0.2599.55±0.191.570.12

2.2 不良反應發(fā)生情況

兩組均未發(fā)生呼吸抑制，且觀察組不良反應總發(fā)生率（10.0%）低于對照組（43.4%，χ2=8.523，P<0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應發(fā)生情況比較 n=30，n（%）

2.3 靜息狀態(tài)時的膝關節(jié)疼痛程度

兩組術后1、6、12h 的VAS 評分比較均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組VAS 評分比較 n=30，±s，分

表3 兩組VAS 評分比較 n=30，±s，分

VAS：視覺模擬評分法

?

2.4 Ramsay 鎮(zhèn)靜評分

觀察組術后1h 的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分優(yōu)于對照組（P<0.05），而兩組術后6、12h 的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）（表4）。

表4 兩組Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較 n=30，±s，分

表4 兩組Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較 n=30，±s，分

組別1h6h12h對照組3.36±0.64 2.89±0.62 2.58±0.71觀察組2.45±0.76 2.66±0.70 2.74±0.68 t 值5.011.340.89 P 值0.010.180.37

3 討論

TKA 術后疼痛主要來源于手術本身造成的傷害性刺激，其次為繼發(fā)炎癥反應和術中神經(jīng)損傷后的異位神經(jīng)活動。這些因素可導致組織損傷后周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，也是造成TKA 術后疼痛的主要原因［15］。劇烈的疼痛使患者不愿意做主動的屈伸動作，影響患者早期有效地進行功能鍛煉［16］，從而導致住院時間延長、費用增加、術后康復緩慢。因此，在圍手術期采取有效的麻醉鎮(zhèn)痛手段尤為重要。

目前MMA 被認為是圍手術期最佳的鎮(zhèn)痛方案，通過聯(lián)用多種鎮(zhèn)痛藥物或不同鎮(zhèn)痛措施，綜合作用于不同部位和時相，通過多種機制或作用途徑發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，從而提高鎮(zhèn)痛特異性，減少單一藥物的不良反應發(fā)生風險，減少阿片類藥物用量，避免麻醉藥物的成癮性。

本研究以“手術無痛、無風險”為核心，以加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）為理念，以“精準、普適、創(chuàng)新、提高”為方向，以既好又快為目標，在圍手術期（術前、術中和術后）采取一系列優(yōu)化措施，減少并發(fā)癥，促進患者快速康復。針對TKA 的疼痛發(fā)生機制，將術前服用非甾體抗炎藥塞來昔布、在超聲引導下實施ACB 及術前靜脈注射布托啡諾作為超前鎮(zhèn)痛措施，聯(lián)合術中“雞尾酒療法”浸潤鎮(zhèn)痛、術后局部持續(xù)冰敷膝關節(jié)和靜脈鎮(zhèn)痛泵持續(xù)鎮(zhèn)痛的MMA方案用于TKA 圍手術期的鎮(zhèn)痛管理。塞來昔布可通過特異性抑制環(huán)氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的活性進而阻斷前列腺素的合成，進而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，還可以預防痛覺超敏反應的發(fā)生，且胃腸道安全性較高，不影響凝血及血小板功能［17］。ACB 和股神經(jīng)阻滯（femoral nerve block，F(xiàn)NB）現(xiàn)已廣泛應用于TKA 的術后鎮(zhèn)痛，但有研究表明FNB 會降低股四頭肌肌力，可導致跌倒事件［17］，從而影響關節(jié)功能鍛煉。該院往期臨床治療中確實發(fā)現(xiàn)有個別患者存在股四頭肌肌力下降的現(xiàn)象，因此本研究采用了ACB 的鎮(zhèn)痛方案，該方案不僅可提供與FNB 相同的鎮(zhèn)痛效果，還減小了對股四頭肌肌力的影響，從而有利于患者早期進行功能鍛煉［18-19］。術前使用阿片類藥物超前鎮(zhèn)痛，通過阻止中樞神經(jīng)沖動誘發(fā)的有害刺激，可降低或消除組織損傷后導致的中樞神經(jīng)敏感化，從而達到良好的鎮(zhèn)痛效果。舒芬太尼是強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，是一種特異性μ受體激動劑，其鎮(zhèn)痛效果較佳，且具有較好的血流動力學穩(wěn)定性，是臨床中常用的鎮(zhèn)痛藥物，但是具有典型的阿片樣癥狀，如呼吸抑制、呼吸暫停、骨骼肌強直（胸肌強直）及惡心嘔吐等。布托啡諾為μ受體的激動拮抗劑，其鎮(zhèn)痛作用強，呼吸抑制輕，胃腸道反應小，能有效預防和治療術后寒戰(zhàn)，且藥物依賴性低。有研究表明，這兩種藥物若分別單獨用于手術，需增加各自用量，可能增加不良反應發(fā)生風險，而二者聯(lián)用則能充分利用各自優(yōu)勢，減少用量，延長藥物半衰期，在保證臨床療效的同時降低不良反應發(fā)生率［20］。

本研究中，兩組患者圍手術期的生命體征均較平穩(wěn)，術后2、4、6、12、24h 的MAP、HR 和SpO2均未出現(xiàn)明顯波動，術前氣管插管時未出現(xiàn)嗆咳反應，且術后氣管插管拔除期未出現(xiàn)煩躁，術后未訴疼痛，未自行按壓鎮(zhèn)痛泵，說明本研究所采用的治療方案鎮(zhèn)痛效果良好，該結(jié)果提示在圍手術期使用MMA 可有效緩解TKA 患者術后疼痛、改善膝關節(jié)活動度，與文獻報道［21］一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，在術后使用不同的鎮(zhèn)痛藥物會使不良反應發(fā)生率有所差異，表現(xiàn)為觀察組的不良反應發(fā)生率低于對照組，尤其是在惡心嘔吐方面，但兩組均未出現(xiàn)呼吸抑制。此外，觀察組在術后1h 的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分優(yōu)于對照組（P<0.05），提示觀察組鎮(zhèn)靜滿意度較高。

綜上所述，布托啡諾可安全地應用于TKA 的MMA 方案。在該治療方案中，圍手術期口服鎮(zhèn)痛藥物、術中“雞尾酒療法”浸潤鎮(zhèn)痛、術后局部持續(xù)冰敷膝關節(jié)及聯(lián)合舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛泵持續(xù)鎮(zhèn)痛，可有效發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，并降低不良反應發(fā)生率，從而達到鎮(zhèn)痛效果與安全性的平衡，有助于患者早期安全地進行功能鍛煉，促進康復。但本研究納入患者例數(shù)較少、隨訪時間較短，后期仍需擴大樣本量進行長期隨訪研究，以驗證結(jié)論的準確性。

布托啡諾
butorphanol
分子式：C21H29NO2

舒芬太尼
sufentanil
分子式：C22H30N2O2S