基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療缺血性中風的用藥規(guī)律分析

趙婭，劉珺，李春曉,3*

1 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部/中藥臨床評價河南省工程實驗室，鄭州 450000；2 南陽市中醫(yī)院藥劑科，南陽 473000；3 河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450000

中風，又稱腦卒中，是以突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言語不利為主證的一類疾?。?］。該病分為缺血性中風和出血性中風，缺血性中風屬于臨床常見病、多發(fā)病。根據(jù)全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）研究結(jié)果顯示，2019 年我國卒中患者達2876 萬例，其中缺血性卒中患者2418 萬例［2］。該病具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高死亡率和高致殘率的特性，給家庭和社會造成了極大的負擔。中醫(yī)藥在防治缺血性中風方面有著悠久的歷史，隨著國家對中醫(yī)藥的重視和研究，目前大多數(shù)醫(yī)者對缺血性中風的病因病機認識較為一致，并依據(jù)病機確立了以虛、痰、瘀、風及血為主的治則治法［3］。目前，我國綜合醫(yī)院中成藥的銷售量遠超中醫(yī)院［4］，非中醫(yī)專業(yè)醫(yī)師對中藥的有效成份、使用時限、具體適應癥并不熟悉，造成了用法用量不當、遴選藥品不當、超適應癥用藥、聯(lián)合用藥不適宜、配伍禁忌和不良相互作用、重復給藥等藥物使用安全性問題［5］。《中華人民共和國藥典》（以下簡稱：《中國藥典》）（2020版一部）收載的中成藥功能主治明確，臨床療效確切，安全性高且質(zhì)量可控［6］。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的手段，以《中國藥典》（2020 版一部）中治療缺血性中風的中成藥為研究對象，探討現(xiàn)代缺血性中風中藥用藥的組方規(guī)律，為臨床用藥及新藥研發(fā)提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取《中國藥典》（2020 版一部）［6］中收載的109 種治療缺血性中風的中成藥作為研究對象。

納入標準：①處方藥材詳實的中成藥。②功能與主治中含有中風急性期、腦梗死、腦血栓、腦栓塞、缺血性腦卒中、腦中風、腦缺血等關(guān)鍵詞的中成藥。

排除標準：①腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等出血性中風。②含一方多種劑型的中成藥。③含保護品種的中成藥。

1.2 數(shù)據(jù)處理

參考《中國藥典》（2020 版一部）［6］和《中藥學》［7］對中藥名稱進行規(guī)范化處理：若炮制后的中藥，功效影響較小者，則規(guī)范為同種中藥名（如黃芪與炙黃芪）；炮制后若功效相差較大者，則分別錄入（如生地黃與熟地黃）；植物油脂和提取物規(guī)范為相應中藥（如水牛角提取物規(guī)范為水牛角）。

1.3 數(shù)據(jù)庫的建立

本研究共建立3 個數(shù)據(jù)庫：總方劑數(shù)據(jù)庫（109種）、去重數(shù)據(jù)庫（75 種）和去保護品種數(shù)據(jù)庫（73種）。其中，去重數(shù)據(jù)庫去掉一方多種劑型的34 種中成藥，去保護品種數(shù)據(jù)庫除去由于保護品種未列出方劑全部組成的2 種中成藥。收錄明細包括中成藥名稱、劑型、組成與功能主治。

1.4 統(tǒng)計方法

采用Excel 2016 軟件建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)采取雙人雙錄并進行核對的方法，保證數(shù)據(jù)的準確性。運用Excel 2016 軟件對數(shù)據(jù)進行頻次分析，并運用SPSS Modeler 18.1 和SPSS 22.0 軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 劑型頻次分析

以總方劑數(shù)據(jù)庫的109 種中成藥為分析對象，并分析所有處方劑型的頻次和所占比例。109 種中成藥中共涉及7 種劑型，其中，膠囊劑所占比例最高（36 種，33.03%）；其次為片劑（30 種，27.52%）和丸劑（19 種，17.43%）；注射劑和散劑所占比例最低（表1）。

表1 《中國藥典》（2020 版一部）中缺血性中風用中成藥劑型的頻次及所占比例

2.2 單味中藥用藥頻次分析

以73 種去保護品種數(shù)據(jù)庫為分析對象，并分析單味中藥頻次及在處方中出現(xiàn)的比例。使用中藥共230 味，藥物應用總頻次為846 次，其中頻次≥10 次的單味中藥共22 味。使用頻次最高的是川芎（29 次，39.73%），其次為丹參（27 次，36.99%）和當歸（20次，27.40%）。使用頻次最高的10 味中藥依次為川芎、丹參、當歸、天麻、紅花、赤芍、冰片、黃芪、三七、葛根（表2）。

表2 高頻（頻次≥10 次）中藥飲片的頻次及比例

2.3 高頻藥物功效分析

根據(jù)《中藥學》［7］對頻次≥10 次的22 味中藥的功效進行分類統(tǒng)計，并計算該類藥物在所納入的中藥飲片總頻次中的比例，共計9 類。其中活血化瘀藥（94 次，11.11%）、補虛藥（70 次，8.27%）、平肝息風藥（55 次，6.50%）所占比例較高（表3）。

表3 高頻（頻次≥10 次）中藥飲片的功效分析

2.4 高頻藥物四氣、五味及歸經(jīng)分析

將出現(xiàn)頻次≥10 次的22 味藥物按照四氣、五味、歸經(jīng)進行分類，并將統(tǒng)計結(jié)果按照頻次、頻率從高到低順序排列。分析結(jié)果顯示，治療缺血性中風的中藥藥性共涉及溫、寒、平、涼4 氣，其中使用頻次最多的是溫性藥物（147 次，17.38%），其次為寒性藥物（97 次，11.47%）（表4）。納入的中藥藥味共涉及甘、苦、辛、咸、酸，其中甘味（153 次，18.09%）使用頻次最多，苦味（144 次，17.02%）和辛味（132 次，15.60%）次之，咸味和酸味所用較少（表5）。納入的中藥中，歸肝經(jīng)（226 次，26.71%）的使用頻次最多，其次為歸心經(jīng)（183 次，21.63%）和脾經(jīng)（137 次，16.19%）（表6）。

表4 治療缺血性中風高頻（頻次≥10 次）中藥的四氣分析

表5 治療缺血性中風高頻（頻次≥10 次）中藥的五味分析

表6 治療缺血性中風高頻（頻次≥10 次）中藥的歸經(jīng)分析

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運用SPSS modeler 18.1 軟件中的Apriori 算法進行建模，并通過運行Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。本研究設置支持度>10%，置信度>80%，最大前項數(shù)為2［8］，得出治療缺血性中風常用方劑中的藥物，共計得到核心藥對35 個，全部藥物組合的提升度均>1，即所得到的藥對組合使用的概率高于藥物單用的概率（表7 和表8）。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡化圖形見圖1，線條粗細程度表示兩種藥物間關(guān)聯(lián)度的強弱。統(tǒng)計后得到二項關(guān)聯(lián)規(guī)則6 條，三項關(guān)聯(lián)規(guī)則29 條。由表7 可知，二項關(guān)聯(lián)規(guī)則中冰片-朱砂的支持度及置信度均最高。由表8 可看出，當歸-桃仁-紅花、紅花-桃仁-當歸、川芎-紅花-赤芍、冰片-朱砂-牛黃、冰片-朱砂-麝香、川芎-赤芍-當歸置信度均為100%；綜合二項關(guān)聯(lián)和三項關(guān)聯(lián)的提升度，可得出全蝎與地龍、當歸的提升度最高為6.39。

圖1 治療缺血性中風用高頻（頻次≥10 次）中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡圖

表7 治療缺血性中風中藥的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（按置信度排序）

表8 治療缺血性中風中藥的三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（按置信度排序）

3 討論

藥物可根據(jù)不同的臨床需求設計成不同的劑型，《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規(guī)范》［9］指出，缺血性中風急性期可選擇針劑，恢復期和后遺癥期多選擇口服劑型，使用中成藥時應根據(jù)病情選擇合適劑型和給藥方式。目前使用中成藥治療的中風患者大多處于恢復期，需長期用藥，因此使用口服劑型較為合適。本研究結(jié)果顯示，治療缺血性中風的中成藥中膠囊劑（33.03%）、片劑（27.52%）、丸劑（17.43%）所占比例較高，顆粒劑、口服液和注射劑等所占比例較低。約84%中風嚴重的患者存在吞咽困難、服藥困難的情況［10］，因此，膠囊劑、片劑和丸劑不適合此類患者服用，而顆粒劑和口服液等劑型更利于患者吞咽。

本研究結(jié)果提示，治療缺血性中風的中成藥中使用頻次最高的單味中藥為川芎，其次為丹參、當歸、天麻等。川芎具有活血行氣、祛風止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學研究證實川芎含有的川芎嗪和阿魏酸均具有較好的抗血栓形成、促進血管擴張的作用，對改善中風后血液循環(huán)發(fā)揮了積極的作用［11］；丹參中提取的丹參素、丹參酮和原兒茶醛均具有抗凝血的作用，其中丹參酮ⅡA 被認為是潛在的改善血液微循環(huán)及預防腦血管疾病的有效成份［12］；當歸的主要成份阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、抗突變防癌、抗動脈粥樣硬化等藥理作用［13］；天麻的主要成份為天麻素，研究表明天麻素具有抗驚厥、抗眩暈、抗血小板聚集的功效［14］。從現(xiàn)代藥理學方面證實川芎、丹參、當歸、天麻等使用高頻次的中藥對治療缺血性中風具有較好的療效。

本研究按照功效分類的結(jié)果提示，活血化瘀藥、補虛藥、平肝息風藥在治療缺血性中風的組方中出現(xiàn)頻次較高?！夺t(yī)經(jīng)溯徊集·中風辨》云：“中風者，非外來風邪，乃本氣自病也”［15］。中醫(yī)學認為，中風的病機主要以陰陽失調(diào)、氣血逆亂，肝腎陰虛、氣血不足為致病之本，風、火、痰、瘀為發(fā)病之標［3］。因此，補益氣血、滋補肝腎、潛陽息風、豁痰祛瘀為其主要治療原則［3］。清代醫(yī)學家王清任以氣虛血瘀立論，創(chuàng)立“補陽還五湯”用于治療偏癱，至今仍為臨床常用方劑［16］。臨床治療缺血性中風需根據(jù)不同病期兼顧標本緩急分別論治。本研究結(jié)果顯示，活血化瘀藥出現(xiàn)頻次最高，這與治療缺血性中風無論是氣滯血瘀、氣虛血瘀均可用活血化瘀藥促進血液運行相一致；急性期以平肝息風、化痰祛瘀通絡為主；恢復期及后遺癥期多虛實夾雜，治當扶正祛邪，標本兼顧，平肝息風、化痰祛瘀與滋養(yǎng)肝腎、益氣養(yǎng)血并用［3］。

從性味方面來看，排在前三的為甘、苦、辛。中醫(yī)學認為，甘味能補、能和、能緩，具有治療正氣虛弱、調(diào)和藥性及緩沖藥物的峻烈屬性等作用；苦味藥能泄、能燥、能堅，具有清泄火熱、降逆止嘔、通泄大便、燥濕、瀉火堅陰等作用。中風急性期多以風、火、痰、瘀證候要素為主，苦味藥對于痰、火相關(guān)證型的治療具有較好的效果。此外，辛味藥能散、能行，具有發(fā)散、行氣、行血的作用，在治療中風的過程中可起到活血行氣、化瘀的作用［7］。

從歸經(jīng)來看，本研究中歸肝經(jīng)的中藥使用頻次排在首位，其次為歸心、脾經(jīng)的中藥?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸爸T風掉眩，皆屬于肝”，強調(diào)了肝在中風發(fā)病過程中的重要作用［17］。肝血充足，筋得其養(yǎng)，才能運動靈活而有力；肝血不足，筋不得濡養(yǎng)，可出現(xiàn)手足震顫、肢體麻木、屈伸不利等征象。入肝經(jīng)的藥物具有平肝潛陽、息風止痙的功效，可用于治療中風風陽上擾及陽閉之肝陽暴張等證［3，7］。《素問·靈蘭秘典論》云“心者，君主之官，神明出焉”；《素問·痿論》云“心主身之血脈”“心為五臟六腑之大主，精神之所舍也”［17］。心血充足則能化神養(yǎng)神而使心神靈敏不惑；心神清明，能馭氣以調(diào)控心血運行，濡養(yǎng)全身臟腑形體官竅。缺血性中風急性期往往由于腦部供血供氧不足，進而導致患者出現(xiàn)神志障礙，而歸心經(jīng)的中藥多具有滋養(yǎng)心血、補益心氣等作用。因此，臨床治療缺血性中風常使用歸心經(jīng)的中藥來增加患者的心臟供血，以保證腦部血液供應。脾主運化水液，《素問·至真要大論》云“諸濕腫滿，皆屬于脾”，濕邪易阻滯氣機，影響氣血正常運行［17］。脾氣在水液的升降布散運動中發(fā)揮著樞轉(zhuǎn)作用，使之上行下達，暢通無阻，維持了水液代謝的平衡。因此，運用健脾藥物對津液和氣血的運行通暢發(fā)揮著重要作用。

關(guān)聯(lián)規(guī)則，又稱關(guān)聯(lián)挖掘，首先找出頻繁項集，并由頻繁項集產(chǎn)生強關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法［8］。通過多次試驗，本研究將參數(shù)設置為支持度>10%，置信度>80%。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可看出治療缺血性中風的二項關(guān)聯(lián)中藥藥對為活血化瘀藥、補虛藥、平肝息風藥和安神藥的不同組合，三項關(guān)聯(lián)中藥藥對以活血化瘀藥、補虛藥、開竅藥、安神藥和清熱藥的不同組合為主，能有效地針對風、火、痰、瘀等致病因素進行治療，符合臨床用藥規(guī)律。中藥的前項以當歸、紅花、朱砂、桃仁等為主，后項以川芎、紅花、冰片等為主，與高頻中藥基本一致。桃仁味苦通泄，入心肝血分，祛瘀力強，為治療多種瘀血阻滯病癥的要藥。置信度為100%的6 個核心藥對分別為當歸-桃仁-紅花、紅花-桃仁-當歸、川芎-紅花-赤芍、冰片-朱砂-牛黃、冰片-朱砂-麝香、川芎-赤芍-當歸，其中桃仁、紅花為活血化瘀藥，加入當歸后可增加補血行滯之功效；川芎-紅花-赤芍、川芎-赤芍-當歸的配伍既可活血化瘀，又能清瀉肝火；朱砂為清心、鎮(zhèn)驚安神之要藥，尤宜于心火亢盛、內(nèi)擾神明而出現(xiàn)的心神不寧，與冰片、牛黃、麝香配伍具有清心開竅、平肝息風之功效。以上結(jié)果也顯示了中醫(yī)治療缺血性中風的辨證論治和整體性觀念。

《中國藥典》（2020 版一部）收載的治療缺血性中風的中成藥以活血化瘀藥為主，配以補虛藥、平肝息風藥，這與中醫(yī)治療中風病補益氣血、滋補肝腎、潛陽息風、豁痰祛瘀的主要治則相一致［3］。該病急性期常采用平肝息風藥以鎮(zhèn)肝息風、育陰潛陽，后遺癥期常用補虛藥益氣養(yǎng)血、滋補肝腎，瘀血的病機在缺血性中風的各個時期都較為常見，因此治療缺血性中風各期用藥中均以活血化瘀藥為主［18］。臨床在選用中成藥治療缺血性中風時，應結(jié)合患者病情，判斷患者處于疾病的相應階段，辨別出相應的證候要素及組合特征，合理使用中藥。通過對《中國藥典》（2020版一部）收錄的治療缺血性中風的中成藥進行分析，在臨床使用中成藥治療缺血性中風時應注意以下幾點：一是現(xiàn)代醫(yī)學將出血性中風與缺血性中風均歸為中風的范疇，但二者存在著不同的生理、病理機制［19］。因此，在臨床上使用中成藥時需辨證準確，結(jié)合臨床需要，才能達到較好的治療效果。二是目前治療缺血性中風的中成藥存在中成藥名稱相似的情況，如腦心通膠囊與腦栓通膠囊，而腦心通膠囊源自清代名醫(yī)王清任著《醫(yī)林改錯》［20］中的補陽還五湯加減而成，具有益氣活血、化瘀通絡之功［21］，可用于氣虛血滯、脈絡瘀阻所致缺血性中風中經(jīng)絡，腦栓通膠囊未含補氣中藥，具有活血化瘀、祛風除痰之功［22］，可用于風痰瘀血痹阻脈絡引起的缺血性中風中經(jīng)絡急性期和恢復期，臨床應用過程中易引起混淆。三是在臨床使用中成藥的過程中，若醫(yī)生不確定中成藥成份，與其他中藥、西藥合用過程中可能會出現(xiàn)重復用藥、配伍禁忌，甚至長期服用造成中毒等情況，例如復方夏天無片中含有馬錢子，醒腦再造膠囊、利腦心膠囊含有何首烏，長期服用可能會造成肝損傷等［23］，建議長期服用中成藥的患者3～6 個月復查肝腎功能等安全性指標，同類中成藥應避免同時應用，可分階段交替使用。四是一些中成藥在使用時應注意服藥方法，如安宮牛黃丸中含有雄黃和朱砂，服藥溫度超過80℃時，其毒性成份三氧化二砷含量增加，以及溫度過高會導致麝香、冰片等芳香物質(zhì)的揮發(fā)，減弱藥效，故該藥的服藥溫度應控制在40～60℃之間為佳［24］；腦心通膠囊內(nèi)含水蛭、地龍、全蝎等蟲類藥，不宜大量長期服用，空腹用藥易導致胃部不適，在臨床使用時應避免空腹服用［25］。五是中藥注射劑使用時應密切觀察可能出現(xiàn)的過敏反應，特別是在用藥的前30min。

4 小結(jié)

《中國藥典》是我國藥品的法典，藥典一部收錄了中成藥的功能主治，在臨床用藥過程中也發(fā)揮著不可取代的引導作用，也為研究各類藥物提供了寶貴的資源庫。本研究通過利用數(shù)據(jù)挖掘手段對《中國藥典》（2020 版一部）中缺血性中風用中成藥劑型、高頻藥物、性味、歸經(jīng)、類別分類進行了分析，并運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析，將組方用藥的規(guī)律以數(shù)據(jù)的形式展示出來，可為臨床治療缺血性中風的組方用藥提供思路，也為臨床合理用藥及治療缺血性中風中成藥的新藥研發(fā)提供理論和應用參考。