老藥新用之阿茲夫定

作者：王延學(xué)，馬可，夏志潔

單位：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山院區(qū)急重癥醫(yī)學(xué)科，上海

新型冠狀病毒感染（COVID-19）疫情在全球流行已持續(xù)3 年之久，面對(duì)新型冠狀病毒（SARSCoV-2）感染，抗病毒治療是其治療過程中的關(guān)鍵一環(huán)。規(guī)范使用抗病毒藥物，可顯著降低患者體內(nèi)的病毒載量，減少高病毒載量誘發(fā)的機(jī)體損傷，降低感染者特別是高齡伴高危因素的脆弱人群的住院率、重癥率和死亡率。目前，臨床上常用的抗病毒藥物有奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝、莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片、氫溴酸氘瑞米德韋片等。前兩者屬于進(jìn)口藥品，需要患者自費(fèi)且價(jià)格較貴。后兩者為國產(chǎn)藥品，價(jià)格相對(duì)便宜，而且基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)即可配購。阿茲夫定目前屬醫(yī)保目錄范圍，在去年12 月份以及今年4 月份的感染高峰被廣泛應(yīng)用于急診和發(fā)熱門診。網(wǎng)傳阿茲夫定是“特效”藥，真的是這樣嗎？

阿茲夫定屬于核苷類似物，其并非是針對(duì)SARS-CoV-2 所研發(fā)的抗病毒藥物，有著漫長的歷史。其最早是用于治療丙型肝炎和艾滋病，是我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物。COVID-19疫情暴發(fā)后，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 和艾滋病毒同屬于核糖核酸（RNA）病毒，阿茲夫定能抑制SARS-CoV-2 的復(fù)制。故在2022 年7 月25 日國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片（規(guī)格1mg/片）上市，用于治療中型COVID-19 的成年患者。為此，在《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［1］的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床試驗(yàn)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)以下幾方面為治療COVID-19 用藥提供參考依據(jù)。

1 阿茲夫定的作用機(jī)制

阿茲夫定是一種廣譜RNA 病毒抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)代謝成具有活性的 5'-三磷酸鹽代謝物，能特異性作用于SARS-CoV-2 RNA 依賴的RNA 聚合酶，在SARS-CoV-2 RNA 合成過程中嵌入其中，從而可以有效阻斷或終止SARS-CoV-2 復(fù)制，達(dá)到治療COVID-19 的目的。根據(jù)其治療COVID-19 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果［2-3］，患者臨床癥狀改善的中位時(shí)間為10 天左右，病毒清除時(shí)間為5天左右。

2 適用人群

用于中型COVID-19 的成年患者，中重度肝、腎功能損傷者慎用。不建議妊娠期和哺乳期婦女用藥，并在用藥期間及末次給藥4 天內(nèi)采取有效的避孕措施。不建議18 歲以下人群用藥。

3 使用時(shí)機(jī)

發(fā)現(xiàn)COVID-19 應(yīng)盡早使用，若可耐受不建議擅自停藥。最佳用藥時(shí)間為出現(xiàn)感染癥狀或確診COVID-19 的5 天內(nèi)使用；若發(fā)病超過5 天但核酸循環(huán)閾（Ct）值小于35，仍可考慮使用。

4 用法

本品建議空腹使用，整片吞服，不可碾碎。若因患者無法口服又確需使用本藥時(shí)，可碾碎服用或鼻飼給藥。其藥品說明書明確不建議碾碎服用，是因?yàn)樵撍幬锲鹦┝糠浅Ｐ。?mg），碾碎或鼻飼后到達(dá)患者體內(nèi)的劑量可能會(huì)減少。鼻飼用藥建議盡可能與營養(yǎng)液分開使用。慢病患者不要自行停服長期服用的藥物，可以和阿茲夫定錯(cuò)開時(shí)間服用，以減少藥物之間的相互作用。

5 用量及療程

推薦劑量為每次5mg（5 片），每日1 次，服藥時(shí)間最多不超過14 天。如果漏服時(shí)間比較短，可盡快補(bǔ)服；若超過2 次正常間隔時(shí)間的一半，可繼續(xù)下次服藥時(shí)間服用，不可一次性服用2 次的劑量。

6 不良反應(yīng)

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示［4］，在確診為COVID-19 的患者住院、成年受試者中進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究中有相關(guān)不良反應(yīng)（表1）。

表1 阿茲夫定治療COVID-19 患者的不良反應(yīng)［4］

但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，患者主訴的不良反應(yīng)多為輕度，基本都可耐受，常見的表現(xiàn)有頭暈、頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，多次給藥未見不良反應(yīng)加重。輕度肝腎功能不全的患者使用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測肝腎功能。

7 藥物相互作用

阿茲夫定為 P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效P-gp 誘導(dǎo)劑，需避免與P-gp 介導(dǎo)的藥物聯(lián)用，臨床常見的P-gp 底物藥物有地高辛、達(dá)比加群酯、秋水仙堿等；P-gp 抑制劑有環(huán)孢素、利托那韋、決奈達(dá)隆、胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素等，以及伊曲康唑、伏立康唑等唑類抗真菌藥；P-gp 誘導(dǎo)劑有利福平、圣約翰草提取物等。以上藥物與之聯(lián)用時(shí)需謹(jǐn)慎，療效可能會(huì)受到一定的影響［5］。

8 結(jié)語

阿茲夫定是一種普通的抗病毒藥物，也是典型的老藥新用，稱不上“特效藥”。其在使用中有比較嚴(yán)格的限制，有一定的適用人群和使用時(shí)機(jī)，并不是所有COVID-19 患者均能使用?；颊卟∏橐坏┻M(jìn)入重癥階段、有“白肺”、病程超過1 周，其使用效果會(huì)大打折扣。同時(shí)，隨著病毒的不斷變異，對(duì)當(dāng)前流行株的有效性尚需要大量的臨床研究，因此阿茲夫定不能用作預(yù)防用藥。此外，阿茲夫定屬于處方藥，需要在醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下使用，避免藥物濫用，造成嚴(yán)重不良后果。