器官移植后合并馬爾尼菲籃狀菌感染1例

宮一凡，薛曉艷

航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100049

1 病例資料

患者，男性，52 歲，主因“肝腎聯(lián)合移植術(shù)后4 月、發(fā)現(xiàn)肺部陰影1周”于2022 年8 月24 日收入某院重癥醫(yī)學(xué)科。患者于2022 年4 月在廣西壯族自治區(qū)某醫(yī)院行肝腎聯(lián)合移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血肌酐在200μmol/L 左右波動(dòng)?；颊哂?022 年8 月16 日在外院調(diào)整他克莫司藥物劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部陰影，考慮肺部感染可能，予以美羅培南、更昔洛韋等藥物（具體劑量及用法家屬訴不詳）聯(lián)合抗感染治療。2022 年8 月19 日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2℃，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg 靜脈滴注后體溫下降，后調(diào)整為醋酸潑尼松片10mg 口服?；颊哂?022 年8 月22 日就診于北京某三甲醫(yī)院復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示肺部陰影無好轉(zhuǎn)，考慮不除外真菌感染，予加用注射用醋酸卡泊芬凈聯(lián)合抗感染治療，患者出現(xiàn)明顯胸痛，深呼吸后加重，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至某院重癥醫(yī)學(xué)科。既往2022 年4 月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腎性高血壓、肝功能不全，并行肝腎聯(lián)合移植術(shù)，移植術(shù)后規(guī)律口服醋酸潑尼松片10mg/次，qd和他克莫司1mg/次，bid等藥物至今。

入院體格檢查：體溫37.2℃，脈搏86 次/min，呼吸18 次/min，血壓121/86mmHg。意識(shí)清楚，雙肺呼吸音清，左肺聞及散在少量濕啰音，心臟、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果均為陰性。

入院化驗(yàn)結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.16×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為97.3%，血紅蛋白93g/L，血小板計(jì)數(shù)為228×109/L，降鈣素原為0.11ng/ml，血肌酐為174μmol/L；（1，3）-β-D 葡聚糖為75pg/ml；肝功能、凝血、心肌酶、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）檢測(cè)、EB 病毒DNA 檢測(cè)等指標(biāo)均正常。2022 年8 月24 日患者胸部CT 提示：左肺下葉實(shí)變影（圖1a），左側(cè)葉間裂積液（圖1b）。

圖1 患者2022 年8 月24 日（入院當(dāng)天）胸部CT 檢查結(jié)果

考慮到患者的免疫抑制狀態(tài)及肺內(nèi)感染灶，抗微生物治療上需廣泛覆蓋病原體，因此入院后調(diào)整治療方案為：鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4g/次，qd）、注射用更昔洛韋（0.25g/次，q12h）、注射用醋酸卡泊芬凈（50mg/次，qd）以抗感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40mg/次，qd）以進(jìn)行抗炎治療并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)紊亂、抑制排異反應(yīng)，繼續(xù)服用他克莫司膠囊等口服藥物，并加用低分子肝素鈣注射液（4000AXaIU/次，qd）抗凝。為明確病原體，留取血標(biāo)本行二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）檢測(cè)，24h 后結(jié)果回報(bào)見表1。

表1 患者住院期間不同監(jiān)測(cè)時(shí)間的二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)結(jié)果

2022 年8 月25 日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6℃（圖2），結(jié)合NGS 檢測(cè)結(jié)果，將抗菌藥物調(diào)整為：注射用美羅培南（1g/次，q8h）、注射用替加環(huán)素（50mg/次，q12h）。該治療方案強(qiáng)化了抗肺炎克雷伯菌治療，患者經(jīng)治療后體溫降至正常。

圖2 患者2022 年8 月23 日～2022 年9 月22 日體溫變化趨勢(shì)圖

2022 年8 月28 日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.4℃，考慮移植后排異可能，加用托珠單抗注射液80mg 抑制炎癥反應(yīng)，體溫降至正常。

2022 年8 月29 日復(fù)查NGS 結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌消失、CMV 拷貝數(shù)降低，而馬爾尼菲籃狀菌拷貝數(shù)明顯升高（表1），后調(diào)整治療方案為注射用阿奇霉素（0.25g/次，qd）、注射用伏立康唑（0.2g/次，bid）以抗感染（考慮患者腎毒性暫未用注射用兩性霉素B），注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉已逐步減至10mg。

2022 年9 月2 日復(fù)查胸部CT 提示左肺上葉胸膜下結(jié)節(jié)范圍較前減少，周圍磨玻璃灶較前吸收，胸腔積液較前吸收（圖3）。

圖3 患者2022 年9 月2 日胸部CT 復(fù)查結(jié)果

2022 年9 月6 日患者體溫再次升高達(dá)39.2℃，復(fù)查NGS 發(fā)現(xiàn)馬爾尼菲籃狀菌拷貝數(shù)繼續(xù)上升（表1），于是調(diào)整為注射用兩性霉素B（5mg/次，qd）以抗真菌、注射用利巴韋林（0.3g/次，q12h）以抗病毒，并加用可利霉素片（0.4g/次，qd）協(xié)調(diào)抗感染治療，后體溫再次降至正常。嘗試將注射用兩性霉素B 的劑量調(diào)整為10mg/次，qd，但用藥后患者尿量明顯減少，于是恢復(fù)為5mg/次，qd。

2022 年9 月13 日復(fù)查NGS 發(fā)現(xiàn)馬爾尼菲籃狀菌拷貝數(shù)下降（表1），繼續(xù)予以注射用兩性霉素B、注射用利巴韋林聯(lián)合可利霉素片進(jìn)行抗感染治療?；颊吲R床狀態(tài)穩(wěn)定，于2022 年9 月22 日出院，出院后繼續(xù)予以抗真菌治療，隨訪3 月余患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。

2 討論

馬爾尼菲籃狀菌是籃狀菌屬的真菌，在自然界廣泛存在，其中廣西銀星竹鼠的帶菌率高達(dá)96%。該菌種極少引起人類感染，但易感于免疫功能低下者，如人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、器官移植術(shù)后及惡性腫瘤患者等［1-2］。馬爾尼菲籃狀菌感染的臨床表現(xiàn)可根據(jù)發(fā)病特征分為局限型和播散型。局限型馬爾尼菲籃狀菌感染的臨床表現(xiàn)主要以原發(fā)病癥狀為主，無其他特異性臨床表現(xiàn)；播散型可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、皮膚結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大等［1］。建議誘導(dǎo)化療期間使用兩性霉素B 治療2 周，后應(yīng)用伊曲康唑維持治療；輕癥患者可直接應(yīng)用伏立康唑或伊曲康唑口服治療［3-4］。

該患者既往行肝腎聯(lián)合移植術(shù)，長(zhǎng)期口服免疫抑制劑，屬于免疫功能低下人群，患者復(fù)查過程中出現(xiàn)肺部陰影，后出現(xiàn)間斷發(fā)熱，需鑒別發(fā)熱的病因是移植后排異反應(yīng)所致發(fā)熱還是肺部感染引起的發(fā)熱，臨床中二者很難區(qū)分，治療上往往需要兼顧。

雖然該患者白細(xì)胞、降鈣素原等指標(biāo)水平不高，但患者出現(xiàn)深呼吸后胸痛加重，加之外院胸部CT影像學(xué)提示肺部陰影，因此考慮移植后免疫功能低下所致肺部感染引起發(fā)熱的可能性大。遂入院后予以多次NGS 檢測(cè)，強(qiáng)化針對(duì)肺炎克雷伯菌治療，后影像學(xué)表現(xiàn)肺部斑片影及胸腔積液均有所吸收，NGS 檢測(cè)肺炎克雷伯菌同步消失，故推斷前期以肺炎克雷伯菌感染為主。

免疫功能低下患者可以感染各種致病菌，也可以形成混合感染，所以該患者雖然肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)，但仍間斷發(fā)燒，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)提示馬爾尼菲籃狀菌序列數(shù)上升，因此推斷此菌為引起發(fā)熱的主要原因。近年來，器官及骨髓移植的患者逐年增加，導(dǎo)致免疫功能低下患者人數(shù)也呈逐年上升趨勢(shì)。有相關(guān)的報(bào)道統(tǒng)計(jì)，近幾年免疫功能低下的患者已占入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）患者總?cè)藬?shù)的1/3［5］，而ICU 中患者病情復(fù)雜，耐藥細(xì)菌、真菌、病毒混合感染的患者更是多見，致使免疫功能低下患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加［6］，治療難度也大大增加，盡管入院時(shí)已加用抗真菌、抗病毒等藥物預(yù)防感染，但宿主的免疫抑制仍是患者感染的主要危險(xiǎn)因素［7］，因此臨床中需根據(jù)藥物相互作用、不良反應(yīng)以及入住環(huán)境等多方面因素及時(shí)調(diào)整治療方案?？紤]到該患者的腎毒性因素，起初未應(yīng)用兩性霉素B，僅加用伏立康唑進(jìn)行治療，但患者仍有發(fā)熱，且真菌序列數(shù)仍呈上升趨勢(shì)，因此后續(xù)更換為兩性霉素B（5mg/次，qd），患者發(fā)熱有所緩解、癥狀得到改善。根據(jù)文獻(xiàn)研究［8］推薦，兩性霉素B 起始劑量可為1mg/d，并聯(lián)合卡泊芬凈（首日劑量為70mg，此后維持劑量為50mg/d）治療，如患者可耐受，可增加劑量至每日0.6～0.7mg/kg 后再停用卡泊芬凈。但此患者為肝腎聯(lián)合移植術(shù)后，考慮到兩性霉素B 聯(lián)合卡泊芬凈對(duì)患者肝腎功能的損傷，僅予以兩性霉素B 單藥治療，因此，調(diào)整治療方案為：增加兩性霉素B 劑量至10mg/次，qd，但發(fā)現(xiàn)患者尿量明顯減少，考慮患者無法耐受，將其恢復(fù)為5mg/次，qd，并繼續(xù)加用可利霉素治療。可利霉素在發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)、增強(qiáng)免疫功能［9-10］，且治療期間予以小劑量激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)紊亂，并加用托珠單抗抑制過度免疫炎癥反應(yīng)，起到良好效果。治療后復(fù)查真菌序列數(shù)明顯減少，體溫正常予以出院，隨訪3 月余患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。