不同時間服用阿利沙坦酯片治療非杓型高血壓的療效與安全性

汪倩倩 李彥娜

（河南省鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院藥劑科 鄭州 450000）

高血壓是臨床常見病，長期較高的血壓水平常引起各種心血管疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量。高血壓患者的血壓正常應(yīng)存在晝夜變換，但部分患者會出現(xiàn)非杓型高血壓，即患者的夜間血壓下降較少，夜間平均血壓/白晝平均血壓＞0.9。非杓型高血壓患者由于夜間血壓沒有充分下降，會增加患者產(chǎn)生心血管疾病的風險[1]。有研究表明，相比于杓型高血壓病患者，非杓型高血壓病患者更容易發(fā)生左心室肥厚及左室舒張功能減退，也常引發(fā)血管內(nèi)皮功能不全[2]。目前臨床上對于非杓型高血壓患者缺少一個統(tǒng)一的治療標準，多數(shù)治療未能有效控制夜間血壓。李杰等[3]的相關(guān)研究中給出的治療意見是，全面掌握非杓型高血壓患者的夜間血壓，選擇合適的藥物以及合理的給藥時間，使血壓恢復(fù)正常生理晝夜節(jié)律。阿利沙坦酯是我國開發(fā)的治療高血壓的新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物。已有研究證明該類藥物可有效降低原發(fā)性高血壓患者的全天血壓、白晝血壓和夜間血壓，且安全性較好[4]。本研究分析不同時間服用阿利沙坦酯片治療非杓型高血壓的療效與安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2020年10月至2022年10月收治的非杓型高血壓患者156 例，根據(jù)給藥時間不同分為觀察組79 例、對照組77 例。觀察組男35 例，女44 例；年齡51～73 歲，平均（60.45±2.16）歲；高血壓病程1.2～6.4年，平均（4.26±1.08）年；合并冠心病5 例，糖尿病2 例，高脂血癥7 例。對照組男40 例，女37 例；年齡53～77年，平均（61.19±4.59）歲；高血壓病程1.5～7.9年，平均（4.08±0.95）年；合并冠心病6 例，糖尿病2 例，高脂血癥患者8例。納入標準：符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[5]中高血壓診斷標準，動態(tài)血壓確診為非杓型高血壓（夜間血壓下降率＜10%）；輕、中度高血壓患者，即收縮壓＜180 mm Hg 和（或）舒張壓＜110 mm Hg。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[倫理審批號：2020 醫(yī)院倫審字（0001007）號]。

1.2 入組標準 排除標準：繼發(fā)性高血壓患者；嚴重肝、腎功能不全者；重度高血壓患者；惡性腫瘤患者；對本研究使用藥物過敏者。兩組性別、年齡、高血壓病程、合并病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均先服用安慰劑清洗2周（未經(jīng)藥物治療的初發(fā)患者服用1 周）。對照組于每日8～9 時口服阿利沙坦酯片（國藥準字H20138002）240 mg；觀察組于每日20～21 時口服阿利沙坦酯片240 mg。兩組均規(guī)律服藥4 周，控制血壓在目標范圍內(nèi)（收縮壓＜140 mm Hg，舒張壓＜90 mm Hg）。治療期間合理膳食，忌煙酒，適當運動。

1.4 觀察指標 （1）動態(tài)血壓指標：對比兩組治療前后各項動態(tài)血壓指標。為患者佩戴全自動動態(tài)血壓監(jiān)測儀進行24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測。監(jiān)測指標包括：24 小時平均收縮壓（24 h MSBP）、24 小時平均舒張壓（24 h MDBP）、白天平均收縮壓（dMSBP）、白天平均舒張壓（dMDBP）、夜晚平均收縮壓（nMSBP）、夜晚平均舒張壓（nMDBP）。對比兩組服藥前后的各項血壓指標。（2）血管內(nèi)皮功能：兩組患者于清晨空腹采集靜脈血3 ml，靜置20 min，1500 r/min 離心5 min，分離出血清。使用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清一氧化氮、血漿內(nèi)皮素水平。使用超聲診斷儀檢測兩組肱動脈血管舒張功能?；颊哐雠P位，探頭頻率10 MHz，掃描右上臂肱動脈縱切面，測得肱動脈基礎(chǔ)直徑，充血后血管最大直徑。計算公式：血管舒張功能＝[（充血后最大直徑－肱動脈基礎(chǔ)直徑）/肱動脈基礎(chǔ)直徑×100%]。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計兩組治療期間頭暈頭痛、惡心嘔吐、乏力、肝功能損傷等不良反應(yīng)事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。24 h MSBP、24 h MDBP、dMSBP、dMDBP、nMSBP、nMDBP 等計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不良反應(yīng)發(fā)生率以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后動態(tài)血壓對比 兩組治療后動態(tài)血壓各項指標均較治療前降低，且觀察組治療后24 h MSBP、dMSBP、nMSBP、nMDBP 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組動態(tài)血壓對比（mm Hg，±s）

表1 兩組動態(tài)血壓對比（mm Hg，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

nMSBP治療前治療后觀察組對照組組別n24 h MSBP治療前治療后dMSBP治療前治療后7977 t P 149.84±6.91148.07±7.201.5660.119119.64±8.31*125.87±5.52*5.5010.000157.93±10.23156.44±11.790.8440.400125.57±5.38*134.63±6.25*9.7110.000142.61±9.54144.95±10.341.4700.144110.29±6.03*121.87±8.13*10.1220.000 nMDBP治療前治療后觀察組對照組組別n24 h MDBP治療前治療后dMDBP治療前治療后7977 t P 99.04±8.8198.19±8.260.6210.53582.82±3.47*84.16±9.45*1.1810.239101.84±5.83100.06±5.671.9330.05589.57±5.19*88.82±5.27*0.8960.37295.21±4.1994.87±8.330.3230.74675.26±2.33*80.61±9.43*4.8920.000

2.2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能對比 兩組治療后血清一氧化氮水平較治療前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；兩組治療后內(nèi)皮素水平較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后血管舒張功能較治療前提高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血管內(nèi)皮功能對比（±s）

表2 兩組血管內(nèi)皮功能對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

血管舒張功能（%）治療前治療后觀察組對照組組別n血清一氧化氮（μmol/L）治療前治療后內(nèi)皮素（pg/ml）治療前治療后7977 t P 71.26±8.4769.49±8.151.3290.18582.91±4.26*75.14±8.36*7.3410.00085.42±10.2986.47±11.190.6100.54245.92±9.28*61.43±10.26*9.9070.0005.36±1.295.29±1.430.3210.7488.44±1.62*6.49±1.06*8.8720.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 在治療期間，兩組患者共出現(xiàn)不良反應(yīng)26 例。觀察組12 例，包括頭暈頭痛5 例，惡心嘔吐4 例，輕度肝功能異常3 例；對照組14 例，包括頭暈頭痛6 例，惡心嘔吐4 例，乏力3 例，輕度肝功能異常1 例。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

人的正常血壓有著晝夜節(jié)律性，正常動態(tài)血壓為杓型曲線，即在9 時、19 時是兩個高峰，夜晚則會明顯下降，這種晝夜變化對心血管系統(tǒng)有著良好的保護作用[6]。但非杓型高血壓患者由于其血壓晝夜變化不明顯，使得自身的心血管系統(tǒng)處于長期高壓工作狀態(tài)，導(dǎo)致靶器官容易受到損害，并由此增加了心腦并發(fā)癥的發(fā)生概率。有研究表明，非杓型高血壓患者的腦梗死、心肌梗死、心衰、冠心病事件和心血管疾病死亡風險均較杓型高血壓患者明顯增加[7]。非杓型高血壓的發(fā)病機制尚不清晰，臨床上廣泛認為非杓型高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的過度激活關(guān)系密切。RAAS 通過調(diào)節(jié)體內(nèi)水鈉、交感神經(jīng)和血管張力平衡來調(diào)節(jié)血壓晝夜規(guī)律變化[8]，因此對RAAS 進行有效控制十分重要。阿利沙坦酯是我國自主研發(fā)的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，有研究表明該藥物在高血壓治療、腦卒中預(yù)防等方面均有較好的臨床療效[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后動態(tài)血壓各項指標均較治療前降低，證明了該藥物在高血壓治療中的作用。

針對非杓型高血壓患者具有夜間血壓水平明顯升高的特點，有研究提出根據(jù)高血壓的時間治療學，讓該類患者在夜間服藥可使降壓效果和高血壓的晝夜節(jié)律一致，使全天血壓平穩(wěn)下降。嚴志芳[10]通過對比在不同時間段給予患者左旋氨氯地平治療的效果，結(jié)果顯示傍晚服用左旋氨氯地平降低夜間高血壓效果更好。本研究對比了非杓型高血壓患者8～9時與20～21 時服用阿利沙坦酯治療的效果，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后動態(tài)血壓水平均下降，且夜間用藥患者的夜間血壓水平低于白天用藥患者，這與段勇等[11]的研究結(jié)果一致。提示20～21 時服用阿利沙坦酯的降壓效果更佳，其機理在于患者服藥后藥物作用時間與患者血壓升高時間一致，20 時服藥可顯著降低患者的夜間血壓。高血壓患者的血流速度過快，產(chǎn)生較大的血流切應(yīng)力會損傷血管內(nèi)皮，非杓型高血壓患者的血流速度變化也可以引起心臟等容舒張期延長，因此非杓型高血壓也是心肌重構(gòu)和左心室舒張功能障礙的重要因素[1]。有研究表明，非杓型高血壓患者比杓型高血壓患者更易發(fā)生心血管重構(gòu)和損害[12]。本研究中觀察組患者治療后血清一氧化氮水平高于對照組，內(nèi)皮素水平低于對照組，血管舒張功能高于對照組，提示夜間服用阿利沙坦酯可有效改善非杓型高血壓患者血管內(nèi)皮功能。其機理在于，阿利沙坦酯可有效降低非杓型高血壓患者的夜間血壓，減少血流切應(yīng)力，以保護血管內(nèi)皮[13]。阿利沙坦酯通過阻斷血管受體以降低血壓，該藥物以經(jīng)胃腸道水解后產(chǎn)生的代謝物發(fā)揮作用，且吸收效果好，無須肝臟參與，對肝臟的壓力較小[14]。在本研究中，兩組患者均出現(xiàn)了少量不良反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計學意義，表明夜間服用阿利沙坦酯不會提高不良反應(yīng)的發(fā)生概率。

綜上所述，非杓型高血壓患者于20～21 時服用阿利沙坦酯治療能有效降低夜間血壓，將非杓型轉(zhuǎn)化為杓型。阿利沙坦酯也能有效改善患者的心血管功能，降低高血壓患者心血管事件的發(fā)生率，安全性較好。